《转》访科济生物创始人李宗海博士：未来免疫细胞疗法必将成为许多肿瘤的重要治疗手段

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2014年10月，一家以“科学创造、济世救人”为宗旨的企业在黄浦江畔宣布成立。这是中国第一家专注于CAR-T的免疫细胞治疗企业，在成立后不久便开发了三个国际上首个进入临床研究的靶点，比如全球第一个针对肝癌的CAR-T细胞。它便是科济生物医药（上海）有限公司，一家致力于开发创新型CAR-T 细胞等药物，以为肿瘤患者提供治疗甚至治愈手段为使命的医药企业。目前，公司已经开发了多个CAR-T细胞候选药物，曾和中国著名医院及医生合作了多项CAR-T细胞治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌等的探索性临床研究。今天，我们邀请了科济生物创始人兼CEO，同时也是上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室生物治疗组课题组长的李宗海博士，请他谈谈有关CAR-T细胞治疗方面的一些现状及思考。

目前国内细胞治疗领域在国际上处于怎样的水平？目前的主流技术有哪些？未来发展情况如何？

李宗海博士：细胞治疗包括肿瘤免疫细胞治疗，干细胞治疗等。由于我对干细胞治疗了解有限，我这里仅仅回答肿瘤免疫细胞治疗。在肿瘤免疫细胞治疗领域我国应该处在国际第一梯队。从目前临床研究数量来说和美国相当，但在技术的原创性和商业化等方面来说我们还是不如美国的。不过也要看到我们在一些项目比如实体瘤CAR T靶点的研究方面已经走在国际前列，在血液瘤方面我国也有些项目如BCMA CAR T已经取得了国际领先的临床效果。

目前肿瘤免疫细胞治疗主流技术是CAR T和TCR T细胞疗法。目前CD19的CAR T已经成功上市用于晚期白血病、淋巴瘤患者的治疗，取得了令人振奋的临床疗效。我们相信随着技术的深入发展，未来免疫细胞疗法必将成为许多肿瘤的重要治疗手段。

大家都知道，您有两重身份，一方面是上海市肿瘤研究所的研究员，另一方面也是科济生物医药（上海）有限公司董事长兼CEO，真正从实验室科研走到了临床产业转化，一路走来，您觉得科研转化的难点有哪些？您怎么看待未来转化医学的发展？

李宗海博士：医药科研转化的难点有两方面。

1. 顶层设计的挑战。在顶层设计上必须考虑临床的需求，对疾病有比较充分深刻的理解，对于各种先进技术手段有深刻的理解；

2. 人才、监管、资金的挑战。医学科研转化需要基础研究，技术开发，临床研究，法规等等的人才，需要大量的研究经费，需要临床研究机构、医药科技等相关管理机构的支持。随着基础医学的深入研究、各种先进技术手段的发展以及各种人才的培养，未来转化医学的发展会越来越好，速度也会越来越快。

近期有您的研究团队在著名学术期刊《Molecular Therapy》发表了一种可望大大增强GPC3 CAR T抗肝细胞癌疗效的新方法，请您介绍下该项研究内容。

李宗海博士：实体瘤微环境是阻碍CAR T细胞有效发挥抗肿瘤作用的主要原因。该研究尝试采用小分子抗血管新生抑制剂Sorafenib改变肝细胞癌微环境从而增强GPC3 CAR T抗肝细胞癌疗效，其结果表明，sorafenib不管是在免疫缺陷还是免疫完善小鼠模型上都可以显著地增强GPC3 CAR T的抗肝细胞癌疗效，从而为临床研究GPC3 CAR T和抗血管新生抑制剂的联合提供了线索和依据。据我所知，这应该是首篇比较完善系统地研究了小分子抗血管新生抑制剂显著提高CAR T细胞抗肿瘤疗效的论文。

目前有一种观点，认为CAR-T在治疗血液肿瘤方面的效果明显，在实体瘤方面还不太理想，您是怎么看待这个问题的，最近CAR-T治疗实体瘤方面有哪些进展？您有哪些想法想和大家分享？

李宗海博士：其实很多化疗药物对血液瘤的疗效比对实体瘤好，比如何杰金氏淋巴瘤基本上可以用化疗药物治好。药物进入人体，要去识别清除肿瘤主要是通过血液循环，所以血液细胞最容易和药物相互作用。CAR T也一样，更容易识别和清除血液瘤。此外，我经常把血液瘤比喻成散兵游勇，实体瘤比喻成黑社会团伙，对于散兵游勇显然更容易各个击破。实体瘤由于其更加复杂的肿瘤微环境，对于CAR T来说挑战更大。所以，如何针对肿瘤微环境有所创新和突破是个关键问题。

科济生物目前在研发的重点产品有哪些？在全球范围内临床进展如何？今年会有哪些突破性的进展？

李宗海博士：科济生物目前在研发的产品管线有十几个，走在前面的有针对GPC3的CAR T细胞，针对BCMA的CAR T细胞，针对Claudin18.2的CAR T细胞（该产品的研究受邀在今年ASCO上面做了口头报告），人源化CD19的CAR T细胞，针对EGFR/EGFRvIII的CAR T细胞。我们已经有三个项目在中国拿到了新药注册临床研究批件，目前正在招募患者。另外全人的BCMA CAR T细胞在美国和加拿大都已经获准进入临床研究，今年下半年会在多家国际著名的临床研究中心开展试验。我们会在国际多发性骨髓瘤研讨会（IMW2019）上口头报告我们在多发性骨髓瘤方面的研究进展，欢迎大家关注。另外我们在浙江大学附属第一医院也正在开展第四代GPC3 CAR T的临床研究，希望能给患者带来更大的帮助。

谢谢李宗海博士的解答，本次访谈让我们对CAR T细胞治疗有了更多的了解，其潜力让我们对肿瘤治疗前景更加有信心。正如李博士所说：随着技术的深入发展，未来免疫细胞疗法必将成为许多肿瘤的重要治疗手段。此外我们得知，在今年10月11~10月13的上海国际癌症大会上，李博士将为大家分享以下两点：1）CAR T细胞与其它治疗手段联合用于治疗实体瘤的研究；2）新一代CAR T细胞的发展及其用于治疗实体瘤的研究。期待李博士的演讲！（转化医学网360zhyx.com）

专家介绍

李宗海 研究员

李宗海，博士，研究员。中南大学湘雅医学院本科及硕士，复旦大学上海医学院博士。科济生物医药（上海）有限公司创始人、董事长、首席执行官兼首席科学官。上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究员及博士生导师。李宗海博士是CAR-T细胞免疫治疗的开拓者之一，在国际上率先开发了针对GPC3、EGFR/EGFRvIII、Claudin18.2的CAR-T细胞并推动开展了针对肝癌、胃癌、胰腺癌、肺鳞癌、胶母细胞瘤、多发性骨髓瘤等的临床研究。他带领团队已获得了中国国家药监局3个CAR T细胞药物的临床研究批件（包括中国首个针对实体肿瘤的CAR T细胞临床批件），美国食品药品监督管理局及加拿大卫生部的CAR T细胞临床研究批件各1件。迄今已经发表论文近百篇，申报国内外发明专利一百多件。曾荣获上海市青年科技杰出贡献奖、上海青年科技英才，并入选教育部新世纪优秀人才、上海市领军人才、上海市优秀学术带头人等人才计划。于2018年入选APEC中国工商理事会青年企业家委员会委员。