《Cell Reports》:双管齐下！铠甲加身的T细胞在免疫治疗领域所向披靡！

作者：Paris

导语:近年来，Sphk-S1P-S1PR信号通路及其在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、自体免疫系统疾病、神经系统疾病等多种疾病中的作用越来越受到重视，其在多发性硬化症方面取得的突破更是给众多科学家以信心。

近日，受此启发，来自南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究小组在其最新发表在《Cell Reports》的研究中，通过抑制SphK1 / S1P途径的信号传导显著改善了T细胞免疫疗法的效率，铠甲上身，T细胞免疫疗法化身成全能战神，在癌症大军中所向披靡！

S1P是由鞘氨醇在鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）的作用下生成的一种鞘脂类物质，通过介导S1P受体1（S1PR1）信号传导来调节淋巴细胞功能，并控制调节性T细胞（Tregs）的分化。

众所周知，调节性T细胞负向调节机体免疫反应，通过诱导和维持对自身抗原的耐受性来维持体内免疫平衡。肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。而在恶性肿瘤中，既往研究已经证实，调节性T细胞是其中重要的免疫抑制细胞。

那么，SIP是如何控制调节性T细胞的分化呢？SphK1在其中又扮演着怎样的角色呢？

已知三种不同的信号通路通过影响SphK1 / S1P途径参与T细胞的代谢:其一是细胞因子白细胞介素-15(IL-15)，它能够促进中枢记忆样T细胞(Tcm)杀死机体有害细胞；其二是转化生长因子β(TGF-β)，它可以推动T细胞分化为调节性T细胞(Tregs)；其三是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，其通过调节脂质代谢来向T细胞提供能量。

为了评估SphK1 / S1P途径对T细胞的影响，实验之初，研究人员使用化学药物抑制了SphK1的功能，不仅消耗了S1P的水平，还促进了Tcm细胞的表达，Tcm细胞是免疫应答中的上游细胞，它能起到纽带作用，免疫系统识别肿瘤抗原之后，Tcm负责长久记忆肿瘤抗原，并在肿瘤抗原刺激下源源不断地产生针对肿瘤的大量Tem（效应型记忆T细胞），进而分化成为大量的效应T细胞——强有力的杀伤肿瘤细胞。

抑制Sphk1在T细胞免疫疗法中的影响

如此看来，通过抑制SphK1便能显著改善T细胞免疫治疗效果。当然，结果不是一蹴而就的，过程才是真正的魅力所在，这三种信号通路在本次研究中又如何发挥作用呢？

进一步探索发现，IL-15通过抑制SphK1和S1P表达Tcm表型，S1P水平的消耗增加了一种转录因子--TGF-β的活性，该转录因子诱导与记忆表型相关的基因表达。此外，S1P的缺失还降低了PPARγ的活性，从而阻止了T细胞分化为Tregs，并大大提高了脂质代谢的利用率。综上，这三种通路通力合作，协同调控T细胞功能。

Mehrotra教授表示:机体始终处于动态平衡中，为了对抗癌细胞，我们需要打破这种平衡，让T细胞过度活跃起来。

有趣的是，S1P在癌细胞中高水平表达，使癌细胞更好地适应周围环境，这恰恰是癌细胞的狡猾之处，大大影响了T细胞靶向癌细胞的能力。综上所述，抑制SphK1 / S1P具有双管齐下的功能，既抑制癌细胞存活又促进Tcm细胞的过度表达。

常见的癌症治疗通常以化疗为主，化疗不仅可以靶向并杀死癌细胞，还可以杀死免疫细胞。而靶向SphK1允许免疫细胞粘附以靶向并杀死癌细胞。这为癌症治疗开辟了新的格局。此外，Mehrotra教授和Ogretmen教授还发现，使用一种名为PD1的药物与抑制SphK1的化合物联合的新疗法能大大提高T细胞肿瘤杀伤力。

这项研究开创了癌症免疫疗法新领域，未来的工作旨在验证这一途径在几个临床前癌症模型的效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献

Paramita Chakraborty,1 Silvia G. Vaena,2 Krishnamurthy Thyagarajan Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity