肠道微生物究竟有什么可研究的？

人体的肠道内寄居着大量微生物，数量超过10万亿个，而其中99％为细菌，是人体真核细胞数目的10倍以上。这些共生的细菌可以影响人体免疫系统功能，营养的吸收过程，物质的代谢过程等，肠道微生物的组合以及菌群间的互相制约、互相依存使其形成一种生态平衡。在漫长的协同进化过程之中，肠道微生物与宿主之间形成了紧密的共生关系。

研究发现，肠道菌群非常活跃，并于多个器官有密切交流，对常参与胃肠道、肝脏、皮肤以及中枢神经系统等器官的活动，同时还能促使营养物质的消化与吸收，有助于神经发育和免疫力活动。肠道菌群失调可能导致糖尿病、代谢综合征、自身免疫病等疾病。近来研究者对肠道微生物的探索逐渐深入，来看看最近这方面取得了哪些成果~

免疫治疗前，调解肠道菌群可提高疗效

免疫治疗被认为是第三次抗肿瘤革命。近几年来研究者发现，肠道菌群居然对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响。2015年，两篇《科学》杂志发表的重磅论文正式点燃了肠道菌群和免疫治疗关系的研究。美国和法国的两个团队，用类似的方法，证明了在小鼠模型里，肠道菌群对PD-1类免疫疗法是否起效起到了决定性作用。之后，有关肠道微生物对免疫治疗影响的研究在持续进行。

近日，来自上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授团队在美国《Journal of Thoracic Oncology》杂志上在线发表了一项新的研究成果，通过分析中国NSCLC患者中肠道菌群多样性和免疫治疗疗效的关系，发现具有更高水平肠道微生物多样性的患者能获得更好的免疫治疗效果。

研究人员首先发现患者初始肠道菌群多样性与纳武单抗治疗疗效具有相关性。通过对接受纳武单抗治疗前患者的粪便菌群进行分析发现，对纳武单抗药物获益的患者（Responder,R）肠道菌群的α多样性要显著高于未获益人群（Non responder, NR）。以香农多样性指数作为肠道菌群低峰度和高丰度指标发现，拥有高丰度肠道菌群患者无进展生存期（PFS）显著长于低峰度患者。因此，肠道菌群拥有较高α多样性的患者其PFS在接受单抗治疗后能显著延长。为了进一步研究纳武单抗治疗起效是否与肠道菌群组成相关，研究人员发现在属水平上有7种肠道菌群在R和NR患者中初始丰度不同。

与此同时，在使用纳武单抗治疗的过程中，晚期 NSCLC 患者的肠道菌群并不会发生改变。最后，研究人员分析了肠道菌群组成和外周免疫信号之间的关系，发现肠道菌群的多样性和某些系统性免疫信号之间有显著相关性，如在高丰度分类群中GZMB+CD8+Tm、Ki67+CD8+Tm、CD8+Tcm三种T细胞水平在外周免疫系统中明显升高。这意味着肠道菌群影响PD-1治疗效果或许是通过调节记忆T细胞反应和NK细胞功能来实现的。本次研究的重要意义在于启示我们在接受免疫治疗前调节肠道菌群能够增强免疫疗法的有效性，个体化肠道菌群在辅助免疫疗法治疗晚期 NSCLC 患者中展现出了巨大的潜力。

（陆舜教授已受邀参加今年10月份在上海举办的第二届上海国际癌症大会，并将在会上发表演讲，欢迎有兴趣的各位前来参会~点击文章底部阅读原文，可进入报名入口）

干吃不胖，它在“燃烧”白色脂肪

前不久，宾夕法尼亚大学的研究人员发现，脂肪组织中存在的一种miRNA——miR-181的增多是白色脂肪增殖的关键，而miR-181可明显受肠道菌群特定代谢物的抑制。

白色脂肪是人体内脂肪组织的一种，和褐色脂肪相对应，主要功能就是把多余的脂肪存储在体内，大量白色脂肪的积聚就会导致肥胖。研究人员发现，在高脂饮食饲养的胖小鼠的白色脂肪组织中，miR-181明显且特异性地增多。研究表明，敲除了肥胖小鼠的miR-181后，这些小鼠无论进食多少高脂食物，始终可以维持正常的体重。进一步研究证实，miR-181敲除的小鼠具有超高的能量代谢，而且代谢的底物不局限于糖类，还包括脂肪。而且这种能量代谢不会引发高血糖、炎症等问题。

接着，研究人员发现肠道菌群的色氨酸代谢产物——吲哚-3-羧酸（I3CA）和吲哚与miR-181的含量明显负相关。进一步的体外实验证实，这两种物质都可以明显抑制miR-181的表达。体内实验发现，对高脂饮食引发肥胖的小鼠施以吲哚后，小鼠的miR-181表达受到显著抑制，而这些小鼠的肥胖程度较之对照组明显下降。令人惊喜的是，研究人员在一些肥胖儿童中发现了吲哚不足，也在一些肥胖成人中发现了miR-181的过表达。这无疑是胖子的福音啊。

肠道微生物逆转肥胖

无独有偶，一项新的研究发现，免疫系统受损的小鼠最终都无可避免地发生了肥胖。究其原因，研究人员猜测或许与肠道菌群失调有关。这可能是免疫系统在维持肠道中各种细菌之间的平衡发挥了关键作用，而削弱身体的防御能力极有可能出现代谢紊乱，最终导致肥胖的发生。

为了验证以上的猜想，研究者对免疫系统受损的小鼠进行了长期观察。结果发现最终这些小鼠都无一例外地成了大胖鼠。进一步对这些小鼠的免疫系统分析发现，肥胖小鼠体内缺乏一种叫做MyD88的基因，而该基因恰好作为机体免疫反应发生的核心基因而存在。

研究过程中，一种名为梭菌的菌群吸引了研究人员的视线，梭状芽胞杆菌是机体内正常存在的一种益生菌，能够通过降低一种叫做CD36的蛋白的表达，减少对长链脂肪酸的吸收。而缺乏myd88基因的小鼠体内，研究人员还发现了一种异常高水平的脱硫弧菌（Desulfovibrio）。为此，他们设计以梭状芽胞杆菌为唯一活菌的MyD88基因突变肥胖小鼠作为实验组，以在无菌环境中生活的小鼠作为对照组进行实验，结果发现实验组小鼠竟然变得“苗条”，而对照组小鼠都胖如“松饼”。进一步实验发现，脱硫弧菌的过度活跃则明显抑制了这种效果。如此看来，梭状芽胞杆菌不仅可以维持苗条，还可以逆转肥胖。

肠道微生物影响“渐冻症”进程

前不久发表在《Nature》上的一篇文章中，科学家在ALS易感小鼠中开展的一项肠道微生物及其代谢物的研究发现， 肠道微生物可影响小鼠ALS的病程。ALS易感小鼠接受某些肠道微生物或其已知分泌物后，ALS病程显著减缓。

研究人员在ALS易感小鼠的疾病症状恶化后为这些模型注射了广谱抗生素消除了其体内大部分的微生物，结果发现在研究小鼠不携带自身微生物组的条件下，这些易受ALS影响的小鼠很难存活。这初步显示微生物组改变与ALS易感小鼠疾病进展之间有着潜在的联系。进一步研究发现，ALS易感小鼠中有11种微生物菌株随着疾病的进展而改变，其中部分菌株甚至在小鼠出现明显的ALS临床症状之前就发生了改变。

接着，研究人员将这些微生物分离并以益生菌补充剂形式分别补充给抗生素治疗的ALS易感小鼠体内。发现Akkermansia muciniphila菌株显著减缓了ALS易感小鼠的疾病进展并延长了它们的存活期。为揭示其中机制，研究者从肠道微生物分泌的数千个小分子中筛选出了烟酰胺（NAM）并对其进行研究，结果显示经抗生素治疗后，NAM在ALS易感小鼠血液和脑脊液中的含量降低，在补充Akkermansia后NAM水平升高。进一步研究分析表明，NAM改善了小鼠运动神经元的功能。

研究人员对ALS患者及其家庭成员的肠道微生物组和代谢物进行分析比较后，发现在ALS患者中，参与NAM合成的许多微生物基因表达被显著抑制。与对照组相比，ALS患者体内参与NAM合成的许多中间分子的水平显著降低。同时，患者的NAM水平降低与肌肉无力程度之间存在相关性。研究者认为，肠道微生物与大脑的相互作用可以调节小鼠的ALS病程，表明肠道微生物组成及其调控可能适用于ALS患者，但相关研究结果仍需进行科学严谨的临床研究。

不能逆天改命，但能改变血型

6月份Nature Microbiology刊登的一篇文章中，来自不列颠哥伦比亚大学的研究者发现，人肠道微生物中的酶，可以将A型血转换为O型血。

黏蛋白是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白，它发挥润滑、细胞信号通路及化学屏障的功能。人肠道壁的黏蛋白表面具有与A、B抗原相似的多糖结构，其在肠道细菌进入其他人体部位时充当保安角色。此外，一些肠道细菌还通过这些黏蛋白获得能量，因而它们会产生切断糖基分解糖蛋白的酶。研究者认为，或许能从肠道微生物中找到可以用于血型转换的方法。

血液由血浆和血细胞组成，其中血细胞包括红细胞、白细胞和血小板三类细胞。红细胞的细胞膜，除具有一般细胞膜的共性外，还有ABO血型抗原。红细胞上仅有抗原A，则该血型为A型，红细胞上仅有抗原B，则该血型为B型，两种抗原都没有则为O型血。

研究人员从血型为AB型的志愿者粪便中分离出了大量DNA，并与大肠杆菌建立了基因文库。接着他们筛选出了能够表达类似A抗原底物的基因，并使其在大肠杆菌中表达。进一步，研究者分离出表达的蛋白，经过分析，他们发现了两种来自 Flavonifractor plautii的，能够去除A型抗原的蛋白酶。不过，只有这两种酶配合使用，才可以达到去除A抗原的效果。本次研究表明，只需将少量这两种酶加入A型血中，A型血就会变成O型血！

越来越多关于肠道微生物的研究问世，固然令人充满希望，但愿这些研究能够早日辅助疾病治疗，帮助人类实现“长命百岁”的愿望！（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1.The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC

2.The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a family of microRNAs.

3.https://mp.weixin.qq.com/s/nk8eMPi2yNFZpgJJX_e1sA

4.Charisse Petersen et al  T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity

5.Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice

6.An enzymatic pathway in the human gut microbiome that converts A to universal O type blood.

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