Cell重磅！个体对流感疫苗的反应受肠道微生物的影响

作为当下最热门的研究领域，肠道微生物被报道发现和多种人类疾病有关，如肥胖，糖尿病，癌症等。近年来有研究证明，肠道微生物在免疫反应中也扮演着重要角色。但是大多相关研究都使用动物模型，针对人类群体的研究结果相对较少。

近日，斯坦福大学的研究团队通过对健康成年人注射广谱抗生素，以改变其体内肠道微生物菌群的丰度和数量，进而探究人体在注射季节性流感疫苗后，肠道微生物菌群的改变对免疫反应产生的影响。结果表明，当受试者自身免疫力较低时，肠道微生物丰度和多样性的改变将影响个体注射疫苗后产生的抗体反应；抗生素治疗会增强血液中的炎症反应；同时发现实验组注射抗生素后，次级胆汁酸含量明显下降，这可能与AP-1/NR4A信号通路和炎症小体的激活有关。

这项研究通过多组学综合分析，揭示了微生物组在调节人类免疫反应中的重要作用，这一发现对提高疫苗效力和改善全球公共健康具有重要指导意义。

人体内的肠道微生物菌群数量庞大，种类繁多，被称为人类的"第二基因组"。根据研究报道，肠道微生物菌群对宿主的多种代谢调节具有重要影响，尤其是自身免疫、炎症反应等。

为了进一步探究肠道微生物组对人体注射疫苗后产生的免疫反应有何影响，斯坦福大学医学院的研究人员招募了22名健康成年人(18-45岁)，将他们随机分为两组，其中11人先注射广谱抗生素，随后注射季节性流感疫苗；而对照组的11人只进行季节性流感疫苗的注射。研究设计从疫苗免疫前21天，截止到免疫后1年，定期采集健康人队列的粪便和血液样本，通过微生物组、转录组、代谢组及免疫学相关实验进行了多组学多维度的高通量数据分析。

实验结果表明，抗生素的使用会导致肠道微生物菌群的数量急剧下降，其多样性也持续减少，但对个体注射疫苗后产生的抗体反应没有明显影响。此外，注射抗生素的早期阶段，实验组和对照组即开始出现明显结果差异，直到免疫后6个月，实验组样本体内的菌群丰富度和多样性在也未完全恢复到基础水平，这表明过度使用抗生素确实会导致肠道中部分菌群的不可逆性改变，甚至永久性丧失。

研究设计的概况，和抗生素使用对健康成年人肠道微生物群落丰度和多样性的影响

研究同时探究了队列样本自身的免疫力差异对疫苗注射后产生的抗体反应的影响，结果表明，先天免疫力较强的受试者注射疫苗后，产生的抗体反应几乎不受抗生素治疗的影响，而对于自身免疫力较低的受试者来说，抗生素治疗将导致其个体接种疫苗后产生的H1N1特异性IgG1和IgA的含量出现明显下降。这一结果表明，当受试者自身免疫力较低时，肠道微生物丰度和多样性的降低将减弱其个体注射疫苗后产生的抗体反应。

同时，研究发现抗生素的治疗主要对免疫应答具有两方面影响，其一，仅使用抗生素就会在免疫系统内引起明显的细胞学和转录组变化，从而促进了促炎症状态(包括AP-1/NR4A表达)，而且增加了树突细胞的活化；另一方面，抗生素治疗后，在外周血中检测到的炎症反应主要是由肠道菌群破坏胆汁酸代谢导致的炎性小体信号通路增加所驱动的，也证明炎症反应与细菌介导的次生胆汁酸的生成减少有密切联系。

在接受抗生素治疗的受试者中，次级胆汁酸的干扰与NLRP3炎症小体信号转导升高有关

该研究将多组学技术和高通量数据相结合，为我们更全面地了解肠道微生物菌群与人类免疫系统间相互作用的分子机制提供了崭新视角，同时补充了理论基础。研究结果也表明，微生物组不仅与肠道内的免疫细胞存在直接相互作用，而且可能通过调节代谢途径中的关键代谢物，也可能存在间接作用机制。

众所周知，抗生素和疫苗是现在最广泛使用的两种医疗干预手段，这项研究证明了由抗生素驱动的肠道微生物菌群变化，可能影响健康成年人对疫苗的免疫反应，这一发现对优化临床实践和改善全球公共卫生健康都具有重要指导意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Hagan T, Cortese M, et al. Antibiotics Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell. 2019 Sep 5;178(6):1313-1328.e13.

doi: 10.1016/j.cell.2019.08.010.