Nature：抗真菌途径或带来胰腺癌治疗新希望！

胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤，其起病隐匿、病情发展较快，目前尚无明确有效的治疗方案，寻找行之有效且新型的诊断、治疗和预后判断手段已是当务之急。然而胰腺癌的具体发病机制至今仍扑朔迷离，肠道菌群对其发病的影响便是研究焦点之一。近日，美国纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌（PDA）的肿瘤组织中存在大量源自肠道组织的真菌，同时证实这些真菌可以诱导正常细胞转变为PDA。这也意味着抗真菌途径或许是胰腺癌治疗的新希望。

肠道真菌——胰腺组织中的“导火索”

胰腺癌约90%皆为起源于腺管上皮的导管腺癌，即PDA。有研究曾指出，无论是正常胰腺组织还是PDA肿瘤组织，皆有大量细菌群落存在，这些菌群从何而来一直令人迷惑。而今，分析结果显示，不仅仅是细菌，大量真菌也在胰腺组织（无论是否癌化）中占地为王。这些微生物究竟来自何方？又有何作用？

PDA独特的肠道真菌

人类PDA的独特长袄真菌

我们知道，小肠和胰胆管之间可通过Oddi括约肌直接沟通，所以肠道微生物有转移至胰腺的潜力。研究人员将荧光标记真菌菌株引入小鼠肠道，30分钟后就在胰腺中检测到相同的菌株，真菌的移动速度之快令人咂舌。这就证实胰腺组织中的真菌是由肠道提供。

PDA肿瘤组织的真菌群落异常富集导致胰腺癌

真菌到达胰腺组织后做了什么呢？研究人员发现这种真菌移动与PDA的发病有关。数据显示，与正常的胰腺组织相比，PDA模型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3000倍！而且PDA肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马拉色菌属。他们指出，用药物清除真菌组可抑制PDA小鼠的肿瘤生长、提高化疗效果，而定植马拉色菌可加速肿瘤形成与发展。也就是说，这些肠道真菌与PDA的发生发展息息相关。然而，肠道真菌于胰腺组织中普遍存在，PDA却非广泛发生，所以，肠道真菌应该只是“导火索”，那么，引发PDA的“炸弹”又是谁呢？

被“点燃的炸弹”

想要连通肠道真菌与PDA，首要条件就是要与双方皆有关系。MBL是在病原微生物感染早期由肝细胞合成和分泌的一种急性期蛋白，可直接识别多种病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，形成一系列酶促反应。同时，根据癌症基因组图谱（TCGA）的转录组数据，MBL的表达与PDA患者的存活率降低有关。MBL是否能成为连接肠道菌群与PDA发病的重要枢纽呢？

肠道真菌通过MBL-C3轴促进PDA的进程

研究人员发现，缺乏MBL的PDA肿瘤组织中，即使肠道真菌大量富集，其生长速度仍受到明显抑制，带瘤小鼠的生存时间也显著延长。补体C3的敲除也可达到相同效果。他们指出，MBL可与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应，这是肠道真菌加速PDA进展的关键，而敲除MBL或补体C3可减缓小鼠PDA进展。这就意味着MBL-C3正是由肠道真菌引燃的“炸弹”。

这项研究将肠道真菌与胰腺癌的发生发展联系起来，对胰腺癌的发生机制有了进一步的深刻认识，也让抗真菌途径成为胰腺癌治疗的新研究方向。同时，仍需要足够的研究来评估PDA发生发展过程中肠道真菌的动态变化，才能为新治疗方案的确定提供更多支持。

参考文献：

Berk Aykut,et al.The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL.Nature (2019) .

（转化医学网360zhyx.com）