让癌症治疗更精准---从癌症蛋白基因组学说起

据神刊杂志CA（影响因子：245）发布的2018年全球癌症统计报告[1]，2018年全球范围内预计有1819万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。整体而言，肺癌是最常见的癌症类型（占整体的11.6%），也是癌症死亡的主要原因（占癌症总死亡数的18.4%）。对于发病率，女性乳腺癌（女性11.6%）、结直肠癌（10.2%）、前列腺癌（7.1%）是占比靠前的癌症。对于死亡率，结直肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%）是占比靠前的癌症。从全球范围来讲，到75岁之前，发生癌症的累积风险为21.4%，死于癌症的风险为17.7%。

癌症的治疗，一直是世界性的医疗难题。

2015年美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）”，其“私人定制”模式使得医疗的决策、实施等都可以针对患者个性化制定。基于基因测序的肿瘤靶向治疗在这种大环境下蓬勃发展。基因检测成为目前癌症精准分子分型与精准靶向用药的主要方法。但这种靶向治疗方案仅使部分癌症患者受益，仍有许多患者对于基于肿瘤基因组的靶向治疗方案响应率低于预期，并且出现抗性。

2016年，针对癌症的癌症登月计划（Cancer Moonshot 2020）正式提出。由于生命活动的实际承担者、大部分的疾病标志物、绝大多数的药物治疗靶标都是蛋白质，蛋白质组相比基因组更能反映疾病的状态，因而科学家们发文呼吁将“蛋白质组学”加入癌症登月计划[2]。随后临床肿瘤蛋白质组分析联盟（CPTAC）与癌症基因组图谱集（TCGA，The Cancer Genome Atlas）合作，对已完成TCGA基因组分析的肿瘤活检样本再进行蛋白质组学层面的分析和表征，以期望在基因组和蛋白质组两个层面对肿瘤样本进行大规模分析。

随之而来一个新名称，蛋白基因组学(Proteogenomics)即通过基因组学、转录组学和蛋白质组学的整合，在蛋白质水平上发现与验证肿瘤相关基因突变、表达量变化、所调控的下游分子等。蛋白基因组学可提供从DNA到RNA到蛋白质的信息流的更综合的全景视角，连接学科之间的孤岛，加快癌症研究的步伐。现已在多种常见肿瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌等研究中取得显著进展。

肝癌

“中国人类蛋白质组计划”（ Chinese Human Proteome  Project ，CNHPP）于2014年启动。在此背景下，2019年2月，由军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红研究员团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、北京大学肿瘤医院邢宝才教授团队发表在国际顶级期刊《Nature》上的有关早期肝癌的研究成果——通过整合蛋白质组、基因组、转录组数据，表征了110对与乙型肝炎病毒感染有关的临床早期肝细胞癌肿瘤和非肿瘤组织[3]。通过整合蛋白质组学数据，将临床早期肝细胞癌分为三个亚型 S-I，S-II 和 S-III，每个亚型具有不同的临床特征，术后需要对应不同的治疗方案：其中患有 S-III 亚型的 HCC 患者在手术后预后最差，胆固醇平衡被破坏，与 S-I 亚型和 S-II 亚型相比，术后死亡风险更大，应接受进一步的靶向治疗。

2019年6月，另一篇有关肝癌的多组学研究于 Gut（IF=17.943）发表，由浙江大学医学院第一附属医院肝胆胰外科与诺禾致源合作的肝癌多组学文章[4]：Integrated multiomic analysis reveals comprehensive tumour heterogeneity and novel immunophenotypic classification in hepatocellular carcinomas，该研究认为 HCC 是异质性的，特别是在多灶性肿瘤中，这降低了临床治疗的疗效。在开发新的治疗策略时，了解肿瘤异质性至关重要。该研究首次全面研究 HCC 从基因组到表型以及从单细胞水平到生物体水平的异质性。选取了8位典型HCC患者，涉及大肝癌、小肝癌，取不同结节不同区域的肿瘤组织共42个样本，通过外显子测序、RNA-seq、蛋白质组、代谢组、质谱流式（CyTOF）以及单细胞测序的方法对肿瘤异质性进行综合研究，揭示了肿瘤细胞和肿瘤微环境中的异质性，其中肿瘤异质性是相当大的，相反微环境的免疫状态相对较少异质。

2019年10月，国际顶级期刊 Cell 在线发表了题为“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”的文章[5]，该文章由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队携手中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员团队合力完成。该文章是国内屈指可数的利用多组学技术研究中国HBV病毒感染的肝癌（CHCC-HBV）的报道。通过对159位感染 HBV 的 HCC 病人的配对癌组织和癌旁肝组织进行了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组研究，将基因表达、结构变异与蛋白表达、结构信息关联分析，发现了代谢改变对肝癌晚期发展和不良预后的影响，对 HCC 进行了蛋白层面的精准分型，为个性化靶向治疗提供了新策略。该研究不仅为基础研究提供了高质量大样本量队列数据，同时，为 HCC 的临床研究和治疗提供了新思路。

肺癌

2019年8月，美国 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所有关鳞状细胞肺癌的蛋白基因组学研究成果“Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer”在线发表于国际专业学术期刊Nature Communications（IF=11.878）[6]。该研究整合了一组108名鳞状细胞肺癌（SCC）患者的 DNA 拷贝数、体细胞突变、RNA 测序和表达蛋白质组学的数据，并结合肿瘤病理学和其他临床相关数据，鉴定了三种蛋白质组亚型—炎症、氧化还原和混合，其中前两种亚型在87％的肿瘤中都有发生。炎症亚型富含中性粒细胞，B细胞和单核细胞，并表达更多的 PD-1。氧化还原亚型富集氧化还原和谷胱甘肽途径，并含有更多的 NFE2L2 / KEAP13q2 基因座的改变和拷贝数变异。虽然蛋白质组学亚型与患者存活无关，但研究发现在炎症亚型中富含的B细胞三级淋巴结结构（TNL）与存活率呈正相关。该研究为鳞状细胞肺癌的生物学研究提供了强大的资源，并提出了基于氧化还原代谢和免疫细胞浸润的治疗策略。

乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是当前社会的重大公共卫生问题。在过去的几十年中，基于形态学、基因组学和蛋白质组学等组合的肿瘤分型已经彻底改变了乳腺癌的研究和治疗方法。2019年4月，国际专业学术期刊Nature Communications（IF=11.878）在线发表了瑞典卡罗林斯卡学院JanneLehtiö等题为“Breast cancer quantitative proteome and proteogenomic landscape.”的研究成果[7]。通过对45个乳腺肿瘤（基于PAM50分类的5个亚型，每个亚型9个样本）进行蛋白质组的深入定量分析，并以此为基础，全方位检测 mRNA 表达、基因组拷贝数改变、单核苷酸多态性、磷酸化蛋白水平和代谢物丰度变化，所得数据整合分析，结果首次概括了 BC 亚型，并将预后不良的基底样和管腔 B 型肿瘤进一步细分。

蛋白基因组学应用于癌症研究，不仅局限于上述几种癌症，在胃癌[8，9]、前列腺癌[10]、结直肠癌[11]等，都取得了一系列的进展与成果。

诺禾致源作为一家可提供成熟的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学解决方案的企业，也于2019年4月份启动了“诺禾致源—赛默飞癌症蛋白质组计划”，计划在未来两年内，诺禾致源将共计投入1000万元的科研经费支持，助力癌症蛋白质组学研究，为癌症的诊断与治疗贡献一份力量。截止发稿日，该计划已惠及大江南北的50多家医院和科研院所，目前该计划仍在进行中。欢迎更多为研究癌症而奋斗的科学家加入该计划，诺禾致源和您一起为我国的癌症精准研究事业贡献一份力量！

参考文献：

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.

[2] Conrads TP, Petricoin EF 3rd. The Obama Administration's Cancer Moonshot: A Call for Proteomics. Clin Cancer Res. 2016 Sep 15;22(18):4556-8.

[3] Jiang Y, Sun A, Zhao Y, et al. (2019). Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature. 2019 Mar;567(7747):257-261.

[4] Zhang Q, Lou Y, Yang J, et al. Integrated multiomic analysis reveals comprehensive tumour heterogeneity and novel immunophenotypic classification in hepatocellular carcinomas. Gut. 2019 Nov;68(11):2019-2031.

[5] Gao Q., Zhu H.W., Dong L.Q., et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma[J]. Cell, 2019, 179(2): 561-577.

[6] Stewart PA, Welsh EA, Slebos RJC, et al. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer. Nat Commun. 2019 Aug 8;10(1):3578.

[7] Johansson HJ, Socciarelli F, Vacanti NM, et al. Breast cancer quantitative proteome and proteogenomic landscape. Nat Commun. 2019 Apr 8;10(1):1600.

[8] Mun DG, Bhin J, Kim S, et al. Proteogenomic Characterization of Human Early-Onset Gastric Cancer. Cancer Cell. 2019 Jan 14;35(1):111-124.

[9] Ge S, Xia X, Ding C, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nat Commun. 2018 Mar 8;9(1):1012.

[10] Sinha A, Huang V, Livingstone J. The Proteogenomic Landscape of Curable Prostate Cancer. Cancer Cell. 2019 Mar 18;35(3):414-427.

[11] Vasaikar S, Huang C, Wang X, et al. Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities. Cell. 2019 May 2;177(4):1035-1049.e19.

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