肠道微生物领域近期研究盘点！

肠道微生物越来越火了，肥胖、衰老、癌症、药物副作用等等相关研究层出不穷。现在我们盘点了近期肠道微生物研究领域的重要文章，与大家一起学习！

肠道菌群助力告别化疗中枢神经毒性

化疗是恶性肿瘤常用的治疗手段，由其引起的中枢神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应。美国俄亥俄州立大学的研究人员深入分析了化疗的中枢神经毒性机制，经过研究发现，肠道菌群的确是化疗产生中枢神经毒性的重要参与者。

微生物-肠-行为轴是一个动态的双向信号通路，这条通路是前额皮层(PFC)中髓鞘形成和行为反应之间的联系，而通路的起始与核心，正是肠道菌群。

化疗作为临床治疗恶性肿瘤最常见的方法之一，其在杀伤杀死肿瘤细胞的同时导致肠道菌群结构、通透性发生变化，同时导致肠道免疫失衡和肠粘膜损伤，研究人员指出，化疗造成的肠道菌群紊乱可能是其毒副反应的重要机制，而中枢神经毒性正是化疗“毒副作用”之一。

研究人员发现，化疗药物可导致肠道通透性改变，使得部分肠道菌群脱离肠道组织，这些“逃离”的肠道菌群会触发免疫系统产生免疫反应，同时肠道中的菌群构成被打乱，紊乱的菌群信号和这些免疫信号就可以通过微生物-肠道-行为轴传递至大脑，进而引起小胶质细胞的大量活化，使得脑部炎症反应无节制爆发。

而这些炎症反应多是在认知相关区域发生，受伤的自然也是这些脑组织。而且，这些炎症反应不仅仅会严重伤害与认知有关的脑组织，对血脑屏障也产生了巨大破坏，这就导致更多的化疗药物直接进入脑组织，加速了化疗脑的到来。这项研究为防治化疗的中枢神经毒性提供了一个新思路——调节肠道菌群。这将有希望告别化疗中枢神经毒性，造福癌症患者。

首次揭示机体肠道健康影响大脑健康的分子机制

一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了肠道微生物和大脑细胞之间交流沟通背后的新型细胞和分子过程。

研究人员利用小鼠模型来研究肠道菌群被剔除后大脑细胞所发生的改变；当他们利用抗生素治疗能降低小鼠机体的肠道菌群水平时（或者被培育为无菌小鼠），小鼠的学习能力明显下降了。对小鼠大脑的小胶质细胞进行RNA测序后发现，这些细胞中基因表达的改变或许在重塑大脑在学习过程中细胞之间的连接上扮演着非常关键的角色，而这些改变并未在健康小鼠的大脑小胶质细胞中发现。

研究人员表示，小胶质细胞中基因表达的改变会干扰突触的修剪，从而就会干扰学习过程中大脑脑细胞之间新型连接的正常形成；随后研究者对无菌小鼠大脑中的化学改变进行了深入研究后发现，与人类神经精神性障碍（比如精神分裂症和自闭症）相关的多种代谢产物的浓度都下降了；大脑的化学特性从本质上能够确定我们感知环境并对环境所作出的反应，而且有研究证据也表明，来自肠道菌群的化学物质或许在其中也扮演着非常关键的角色。

肠-脑轴会影响每个人每天的生活和健康，如今研究人员深入阐明了肠道菌群影响多种人类疾病的分子机制，比如自闭症、帕金森疾病、创伤后应激综合征和抑郁症等，本研究也为我们深入理解其中的分子机制提供了一定思路；后期研究人员还将继续深入研究鉴别出潜在靶点来用作开发治疗人类疾病的新型疗法。

肠道微生物通过丁酸盐延缓衰老

南洋理工大学李光前医学院Sven Pettersson教授领导的研究小组将来自老年供体小鼠（24个月大）的肠道微生物移植到了年轻的无菌受体小鼠（六周大）中。八周后，这些小鼠表现出肠道生长和大脑中海马神经发生（神经元的产生）。研究表明，神经发生是由于肠道微生物的富集产生了一种特殊的短链脂肪酸，即丁酸盐。丁酸盐是通过肠道下层膳食纤维的微生物发酵而产生的，并刺激称为多效和长寿激素成纤维细胞生长因子21（FGF21）的长寿激素的产生，该激素在调节人体的能量和代谢中起重要作用。随着年龄的增长，丁酸盐的产量会减少。后续的实验证明，单独给年轻的无菌小鼠使用丁酸盐，具有相同的神经发生作用。

此外，研究小组还探索了从老年小鼠到年轻小鼠肠道微生物的移植对消化系统功能的影响。随着年龄的增长，由于肠粘膜变薄、肠绒毛缩短，小肠细胞的活力降低，这使肠细胞更容易死亡或受到损害，并影响机体对营养的吸收，进而导致器官老化。接受了老年小鼠供体微生物移植的年轻小鼠，其肠绒毛长度和宽度都有所增加。这一发现表明，肠道微生物可以通过积极刺激来补偿和支持老化的身体，这为我们“延缓衰老”指出了一种潜在方法，即通过模拟丁酸盐的富集和活化来解决衰老带来的负面影响。

个体对流感疫苗的反应受肠道微生物的影响

斯坦福大学的研究团队通过对健康成年人注射广谱抗生素，以改变其体内肠道微生物菌群的丰度和数量，进而探究人体在注射季节性流感疫苗后，肠道微生物菌群的改变对免疫反应产生的影响。结果表明，当受试者自身免疫力较低时，肠道微生物丰度和多样性的改变将影响个体注射疫苗后产生的抗体反应；抗生素治疗会增强血液中的炎症反应；同时发现实验组注射抗生素后，次级胆汁酸含量明显下降，这可能与AP-1/NR4A信号通路和炎症小体的激活有关。

该研究将多组学技术和高通量数据相结合，为我们更全面地了解肠道微生物菌群与人类免疫系统间相互作用的分子机制提供了崭新视角，同时补充了理论基础。研究结果也表明，微生物组不仅与肠道内的免疫细胞存在直接相互作用，而且可能通过调节代谢途径中的关键代谢物，也可能存在间接作用机制。总体来讲，这一发现对提高疫苗效力和改善全球公共健康具有重要指导意义。

蛋白质组学揭示肠道菌群种间竞争对饮食纤维的选择性机制

前不久Cell上发表的一篇文章中，来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究团队，运用针对群落菌群基因表达的定量蛋白质组学分析、宏蛋白质组学等方法，靶向筛选特定人类肠道微生物的营养来源。文章还报道了一种基于荧光磁性微球，可直接检测不同肠道微生物在体内处理相同营养物质的能力的方法，可作为生物传感器来破译肠道菌群成员如何争夺或协作这些纤维成分。研究发现肠道微生物种群间的竞争，决定了肠道菌群对饮食纤维的选择性效应。

这项研究发现了能够选择性增加有益微生物丰富度的纤维，并追踪了引起其作用的纤维生物活性成分。研究还发明了一种人造食物颗粒，可以用作生物传感器来监测肠道中的营养物质，破译肠道菌群成员如何争夺或协作这些纤维成分。这项研究可以用于识别能够增强肠道微生物群落，促进健康成员生长的饮食结构，也有助于开发可持续的，价格合理的膳食纤维来源。

肠道菌群抑制沙门氏菌毒性的新机制

洛克菲勒大学Howard Hang实验室的研究者在Nature Chemical Biology上发表的文章中，创新性地使用生物正交的短链脂肪酸探针对沙门氏菌内短链脂肪酸的蛋白靶点实现了探测，在确认靶点后，又联合使用CRISPR-Cas基因编辑和非天然氨基酸插入系统等化学生物学工具，实现了沙门氏菌内源蛋白的定点翻译后修饰模拟，从而揭示了短链脂肪酸通过蛋白翻译后修饰抑制三型分泌系统这一新机制。

近年来，肠道菌群研究极大拓展了人们对肠道菌群以及其对人类健康的影响的理解。肠道菌群在预防和治疗肠道病菌感染方面表现突出，尤其是在临床治疗艰难梭菌的反复感染中，肠道粪菌移植取得了很好的效果。然而，我们对肠道菌群抵御外来病菌的侵染以及治疗感染的分子机制仍然不够了解。揭示肠道有益细菌（commensals）拮抗病菌的分子机制有助于指导临床肠道菌群移植，并有可能转化为新型抗生素用于细菌感染治疗。本次研究为新型抗生素的研究提供了思路，即酰化试剂有可能成为一种选择性高、非细菌致死性的细菌毒性抑制剂。

参考文献：

1.B. R. Loman,et al.Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in female mice.Scientific Reports volume 9, Article number: 16490 (2019).

2.DOI: 10.1038/s41586-019-1644-y

3.DOI: 10.1126/scitranslmed.aau4760

4.Doi: 10.1016/j.cell.2019.08.010.

5.Michael L. Patnode, et al., 2019, Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans. Cell.

6.https://doi.org/10.1038/s41589-019-0392-5

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