抗精神病药物用于胰腺癌治疗

作者：法国健康医学研究院 黄灿

胰腺导管腺癌是最恶性的癌症之一，只有18%左右的病人适用于手术切除，因此化疗药物仍然是主要的治疗手段。目前有一些抗癌药物可以有效用于治疗癌症，但是由于癌细胞异质性、耐药性等原因，治愈率还是很低，五年存活率不到7%。NUPR1是一种内源性无序蛋白，表达量与癌症恶性程度正相关，被认为是赋予癌细胞耐药性的重要蛋白；由于其没有稳定的三维结构，用设计分子靶向药物的策略，来开发靶向NUPR1的药物目前来说是徒劳的。前期，我们通过筛选1120种美国食品药品监督管理局批准的药物，得到了靶向抑制NUPR1程度最高的药物Trifluoperazine(TFP)。

实验中，我们发现TFP可以有效杀死恶性胰腺癌细胞，并在来自晚期胰腺癌病人的异种移植模型上进行实验，全部有效且效果显著。且由于靶向NUPR1的原因，我们未观测到耐药性现象。TFP在临床上是一种抗精神病药物，可以口服、副作用小。但是在本实验中，TFP作用癌细胞的IC50大都在12μM左右，这个浓度较高，可能会对病人产生严重毒副作用。为解决该问题，我们从TFP杀死癌细胞的机制开始着手。

在研究中，我们发现TFP作用癌细胞后，会使癌细胞发生内质网应激反应，并促使线粒体与内质网偶联发生共应激，线粒体功能因此失常，随之细胞能量代谢紊乱。

另一方面，由于ATP能源不足，又加速了内质网错误折叠蛋白的产生，导致癌细胞死亡。

这时候，癌细胞为了缓解代谢紊乱带来的压力，通过激活泛素化-蛋白酶体系统来降解错误折叠的蛋白，这也是TFP作用浓度较高的原因。

为了解决该问题，我们用蛋白酶体抑制剂控制该过程，让癌细胞很容易被杀死。我们分别使用了MG132和Bortezomib两种蛋白酶体抑制剂, 都有很强的联合抗癌作用，TFP克服了癌细胞对蛋白酶体的耐药性，而蛋白酶体抑制剂又增强了TFP的抗癌效果。值得一提的是，Bortezomib同时也是临床上用于治疗骨髓瘤的药物，两种临床用药联合使用，使得临床转化成为可能。

由于癌细胞在自然状态下，蛋白酶体β5 亚基的活性最高，所以目前临床上的蛋白酶体抑制剂都是主要靶向β5亚基；而根据我们的研究结果，细胞应激状态下，癌细胞的β2亚基会被异常激活，因而我们认为未来开发靶向β2亚基的蛋白酶体抑制剂也是很有必要的，可以大幅提高对应激状态下癌细胞的杀伤效果。

该研究首次发现了TFP与蛋白酶体抑制剂的联合抗癌作用，并以胰腺癌为例，进行了详细研究。该文章紧密结合了基础与应用两个层面，并有三个亮点；1.联合用药：TFP与蛋白酶体抑制剂联合使用。2.分子靶向治疗：TFP靶向內源无序蛋白。3.药物重定位：抗精神病药物用于治疗癌症。

该研究来自法国国家健康医学研究院马赛癌症研究中心，受国家留学基金委和法国国家科学研究中心资助。

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