【我的2019】浙江大学神经所WX：在“三磅的宇宙”中寻找科学问题

本期作者：WX，浙江大学神经所19级研究生。师从浙江大学求是特聘教授、浙江中医药大学校长陈忠教授，主修神经药理学，从事颞叶癫痫相关神经环路解析和药物发现。

窗外，黄得精瘦的鸡爪槲叶在浮动的冷雾里打旋。下一轮实验要开始了，Timer在催。好快啊，槲叶在无意间绿了又黄了一遍，墙上一零年代的倒计时像怒眼圆睁的教练员。好快啊，真的好快啊！

去年这个时候，我刚刚正式进入实验室，负着“省优秀毕业生”的荣誉称号，开启在浙江大学的第五个年头。

当时的我，像摇奖箱里冲出栅栏的那颗幸运球，从天旋地转的混战当中脱颖而出之后，怀着不明所以的兴奋在固定的轨道上排着队，四顾茫然。

当时的我，踌躇满志，天马行空，什么都想学，什么都想做，仿佛一挥毫就是一幅江山社稷图。

当时的我，就像一方想要成为精钢的跳动的铁水……

2019年教会了我很多，最重要的就是选择。

我本科学的是药物制剂，一个多学科交界的“兵家必争之地”。我们，可以说比医生更懂药物在体内的作用机理，比生物学家更清楚哪些靶点具有转化意义，比化学家更明白小分子该如何设计和修饰来适应人体，比材料学家更了解如何依据疾病特性做剂型。

然而，秉着“不想当厨子的裁缝不是好司机”的原则，经过导师和我的双向选择，我现在主修的是神经药理学。从囫囵吞枣般的浅尝辄止，到专一深入挖掘癫痫相关脑区的生物学和病理特征，做偏向于神经生物学和医学的基础研究，对我着实是不小的挑战。

不计其数的选择一直乱我心绪，本科解剖和生理学一点关于大脑的皮毛对当前的研究根本不足为济，神经生物学的经典教材收了好几本，得从哪里开始补天？分子、细胞、动物模型，相关的实验技术全部都要掌握？

幸运的是精力够用，基础知识已经补成了三脚猫。

但宇宙一般无垠的人类大脑在浩如烟海的文献也只被阐明了冰山一隅，面对这些零散繁杂的信息，我该从哪个角度切入癫痫的研究？

我的导师陈忠教授告诉我，从“科学问题”开始。

基于实验室的前期研究以及临床病人的表型，我需要提出亟待解决的具有生物学和临床价值的“科学问题”，既而，朝着这个方向努力才是有意义的。

为了提出“科学问题”，一年以来我参加大大小小的组会讨论、学术讲座和国际会议，去学习前辈和专家们看待问题的角度和解决问题的思路；在自己实验上的摸爬滚打，加上师兄师姐的血汗史，我发现这条荆棘路没有我想得那么好爬。

2019年令我明白神经科学研究的魅力与价值所在

Science在创刊25周年之际公布了全球最前沿的125个问题，前25个中，至少有4个与脑科学研究相关；在临床上，脑部疾病往往极难治愈且有一系列并发症，尤其目前脑卒中已经跃居成为中国致死率最高的疾病。

人们一方面渴求探知大脑的意识和记忆产生的机制，另一方面希望通过解析大脑结构为临床治疗和药物开发提供依据。

不论如何，探索这枚“三磅的宇宙”是件令人着迷的事情。我将结合“Best 10 of Neuron” Cell子刊《神经元》杂志2019年阅读量最高的几篇文章，与大家分享我入行一年多来所了解到的神经科学研究的基本手段和热点问题，斗胆概括为以下几点：

“后光遗传学时代”

光遗传学被认为近几十年来神经科学领域最大的技术进步，甚至被誉为诺奖预定，2005年由美国斯坦福大学的Karl Deisseroth实验室发明，2010年已在神经科学领域掀起波澜。它的神奇之处在于，借助病毒和Cre-LoxP工具，研究者可以在转基因鼠特定脑区的特定神经元上表达光敏感离子通道，通过精确激活或抑制目标神经元来了解其在行为表型下的功能。

目前光遗传学以其极高的时间、空间分辨率，远远超越化学遗传学和药理学干预，成为了脑科学研究中的必需的验证手段。然而，正是这种普遍性与便利性，使得光遗传学不再作为一种刻意追求的新鲜的噱头，不再成为高分文章的门槛和标杆，因此促使研究者重新回归到故事设计的完整性上来。光遗传学不再出现在标题中，而是隐默在文章的关键步骤，可谓“后光遗传学时代”。

Mapping

同代谢研究中的组学概念类似，神经科学也开始从整体的角度研究大脑功能和结构。2019年，发明fMOST全脑神经连接光学显微断层成像技术的骆清铭教授当选中国科学院院士。这项技术直观解析了特定种类神经元在全脑的投射特点，为后续跟进的研究者提供系统的上下游信息。

Nature Neuroscience，2019, Luo Q

在Neuron上还发表了一系列全脑结构功能解析的工作，例如北大饶毅教授对果蝇大脑进行的化学递质组学研究；牛津大学绘制脑的认知图谱等。另外，越来越多的文章利用单细胞RNA测序技术确定神经元的蛋白表达特性，从而进一步划分所研究的脑区，将大脑功能地图绘制得更加精确翔实。

脑肠轴

经典脑部疾病依旧是研究者们致力攻克的热点和难点，例如阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、脑胶质瘤、卒中和癫痫等。除了经典的分子通路，科学家们更愿意从具体的神经环路角度解析发病的相关机制。

另外，研究者们不懈寻找外周和中枢神经系统之间的联系，例如我们实验室就发现下托脑区炎症通路介导的凋亡与癫痫发生有关；约翰霍普金斯大学的Han Seok Ko课题组发现来自肠道的α核突触蛋白导致帕金森氏症的发生。

2019年关于脑肠轴最轰动的当属中科院上海药物所上市的新药甘露特钠“九期一”，实验数据证明其通过调节肠道菌群，显著改善轻度到中度阿尔兹海默症患者的认知水平，打破了该领域17年来无一新药的尴尬局面。虽然其临床效果还需时间的检验，但从科研走向临床，中国新药显示出转化的最强力量。

“两种文化”

1959年，英国科学家和小说家C.P.斯诺提出“两种文化”，即自然科学和人文科学在知识分子的研究生活中往往被割裂。而在神经科学领域，这两种文化得到一定程度的融合，更多研究着眼于社交、焦虑、抑郁、进食、睡眠等与现代压力相关的症状，研究者们试图解释人的意识、记忆和情绪产生的物质基础。

浙江大学医学院神经所的胡海岚教授致力于抑郁症研究，她解释了“K粉”氯胺酮有效缓解抑郁症的神经环路和分子机制，为抑郁症患者的临床治疗带来福音。她的实验室还致力于社会等级心理的脑环路研究，揭示了成功者效应背后的神经机制。今年7月胡海岚教授获得国际脑组织IBRO-Kemali奖，成为获得该奖的亚洲第一人。

脑科学研究是探索人类大脑奥秘的先驱，同时也是解码临床治疗的基础。随着中国脑计划的生根落地，研究者们将进一步受到激励和感召，昂扬地走在世界前列。未来，人工智能和机器人的算法也将仿照人类大脑的设计，以开发更高效智慧的类脑工具。有幸作为其中一员，我将满怀热忱地去寻找属于我的“科学问题”，在这枚“三磅的宇宙”中不懈探索、尽情畅游。

参考文献：

Sun Q, et al. A whole-brain map of long-range inputs to GABAergic interneurons in the mouse medial prefrontal cortex. Nature Neuroscience, 2019.

http://info.cell.com/best-of-neuron_2018_2019

【我的2019】

本期作者是一位95后姑娘，也是一位努力耕耘的学术萌新。她用优美的文字为我们呈现了一部“现代神经史”。2019，教会了她选择，令她明白了神经科学研究的魅力与价值所在。未来，她将满怀热忱地去寻找属于自己的“科学问题”，在这枚“三磅的宇宙”中不懈探索、尽情畅游！

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