《Nature》子刊：降压药与丙戊酸联合逆转乳腺癌进展！

导 语：2017年，美国乔治城大学的一项研究发现，高脂饮食会改变雌性小鼠基因的表达，进而增加雌性后代患乳腺癌的风险。而且这种影响可以波及到后面的三代雌性。一石激起千层浪，在优生优育的当今，该研究给诸多正在备孕或者已经怀孕的孕妈发出了警告，毕竟，饮食与癌症之间的关系确实已有流行病学研究进行过佐证。

近日，来自乔治敦隆巴迪综合癌症中心的研究人员发表在scientific reports的文章，找到了上述影响的突破口：丙戊酸联合降压药，可破坏高脂饮食小鼠后代乳腺癌细胞的生长，甚至逆转其进展！

在全世界范围内，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，死亡率也排在所有癌种的前几位。近年来，这种现象还有一路攀升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，在2012年，全球就已经有170万例新发病例，预计该病发病率将继续增长，在2025年可能超过1900万例。除了年龄、遗传等不可变因素外，饮食与乳腺癌之间的关系也受到了越来越多的关注。

丙戊酸是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可提高已被化学沉默的许多基因的转录。近年来常用于治疗癫痫和特定类型癌症的治疗，与永久性破坏基因正常功能的突变不同，表观遗传修饰是可逆的。丙戊酸与降压药肼屈嗪结合，可抑制另一个关键的表观遗传调节因子--DNA甲基转移酶（DNMT）。本次研究发现，这两种药物可以协同作用，破坏肿瘤的生长。

研究团队以小鼠为受试对象进行了实验，在受孕之前都喂食脂肪含量低的食物。为了避免雄性在对后代的影响，两组小鼠配对的雄性小鼠是一样的。从小鼠受孕第10天开始，两组小鼠的饮食开始喂食高脂食物，进而评估肿瘤情况，在成功获取到乳腺癌小鼠后，研究人员给乳腺癌小鼠喂食了丙戊酸与肼屈嗪，在处于早期的乳腺癌小鼠中，他们观察到，肿瘤细胞竟完全消退，不仅如此，乳腺癌小鼠在超过一年期间没有复发。

丙戊酸（VPA）和肼屈嗪对乳腺肿瘤发生率的影响

从基因层面来讲，该研究结果证明了表观遗传甲基化的影响。基因甲基化是乳腺癌发病机制研究最为热点的一种表观遗传学机制,而DNA甲基化转移酶(DNMT)作为调控基因甲基化的主要方式,在乳腺癌的发生发展中起到重要的作用。因此，抑制DNA甲基转移酶在阻止乳腺癌的发生发展过程中无疑是有效的。

另一层面，该研究再次证实了饮食对癌症风险的潜在影响。许多水果和蔬菜中的化合物（如黄酮）与HDAC和DNMT抑制药物以相同的方式发生化学反应。这些食物中的一些化合物，尤其是叶酸，有相反的作用。这项研究表明，摄入富含DNMT和HDAC抑制剂的食物可能会逆转暴露于母体高脂肪饮食或干扰内分泌（如血压波动）药物小鼠的乳腺癌风险，而那些没有接触这些食物的人也可能因食用富含叶酸的食物而获得癌症保护作用。然而，科学家指出，以上研究是在动物实验的的基础上进行的，还需要在人群中进行进一步的研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献

F. de Oliveira Andrade et al, Reversal of increased mammary tumorigenesis by valproic acid and hydralazine in offspring of dams fed high fat diet during pregnancy, Scientific Reports (2019). DOI: 10.1038/s41598-019-56854-5