《转》访厦门大学生命科学院副院长李博安教授：详解细胞应激生物学和肿瘤代谢

李教授您好，我们知道您所在的单位是细胞应激生物学国家重点实验室，能否为大家介绍一下细胞应激对于疾病主要有哪些作用？实验室目前的重点工作是什么？

李教授：首先谈一下什么是细胞应激，所谓细胞应激是指细胞在处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或者适应性反应。这种作用是在进化中逐渐形成，应激导致的选择性压力有益于物种的进化。然而当有害刺激超出细胞的应对能力时，则会对于细胞乃至机体产生损害从而引起疾病，主要包括炎症、肿瘤和代谢性疾病。

有鉴于此，国家重点实验室目前的工作重点是：以细胞应激反应为主线，重点围绕着细胞应对外界刺激的应激反应生物学、细胞应对自身癌变的应激反应生物学、细胞应对代谢状况变化的应激反应生物学这三个方向开展研究。以基础理论研究为根本，结合应用基础和转化研究，从分子、细胞和个体水平上深入地研究炎症应激反应、肿瘤胁迫应激反应和代谢应激反应等细胞应激生物学研究领域的关键科学问题。通过多方位、多学科、多层次的联合研究，为国家人口与健康领域的需求做出贡献。

Wnt信号通路在代谢和肿瘤形成过程中发挥重要作用。此前您在PNAS、JCB、MCB、Gastroenterology、Hepatology、Oncogene等重要国际期刊发表了大量相关论文。近期，您的课题组在《Diabetes》发表研究论文，揭示了Wnt信号调节脂肪与糖代谢稳态的始动因素与下游分子机制。关于Wnt信号通路，有没有新的研究进展？

李教授：当今生物医学每个领域的进展都日新月异，Wnt信号领域也不例外，每年都有大量的进展，我就不在这里一一列举了。我想提到的一个特殊点是，最近几年发现经典的Wnt信号通路可以不以β-Catenin作为最后的效应因子发挥作用，而是可以通过GSK3β磷酸化其它效应因子发挥作用，最近我们发表的Diabetes论文发现，在脂肪细胞内Wnt信号通过上调其组成型靶基因Axin2，在胞浆内结合并滞留GSK3β，使后者不能入核磷酸化C/EBPβ和Snail，从而抑制PPARγ的表达。我们知道PPARγ是肥胖、糖尿病重要的作用靶点，这有望为肥胖和糖尿病的预防提供思路。

认识细胞与细胞间的异同不仅仅是细胞生物学与分子生物学的精华所在,也是探究人类疾病(如肿瘤)与正常生长的切入点，肿瘤代谢也是在这样的背景下应运而生，请您谈一谈对这一学科的理解和研究心得。

李教授：肿瘤细胞有异于正常细胞的最重要的生物学特性，是采用与其同系的正常细胞不同的代谢模式。我们称这种代谢的改变为“代谢重编程”。

代谢重编程对肿瘤有什么作用呢？这个问题总共才几个字，但却是该领域的终极问题之一。

肿瘤代谢领域的开山之作，是有关糖代谢的研究。早在1924年，Otto Warburg发现，肿瘤细胞有着和正常终末分化细胞不一样的糖代谢模式。除了葡萄糖的摄取速率更高之外，肿瘤细胞还更倾向于将葡萄糖代谢为乳酸，分泌出细胞外。

在经典的生化教科书中，我们学到，在氧气充足的情况下，葡萄糖在经过糖酵解生成丙酮酸之后，便会再经一步反应，生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，最终经电子传递链，生成大量ATP，用于细胞供能。在电子传递链生成ATP的过程中，需要消耗氧气，因此我们可将这种代谢途径为有氧模式。当处于低氧环境时，这一途径便会受到抑制。

而经历了上亿年进化的细胞也很聪明，它能切换代谢模式，即无氧酵解，在生成少量ATP后，将丙酮酸代谢成乳酸分泌出细胞外。当氧浓度恢复正常，代谢模式又会切换成正常的有氧模式。这种切换机制，既能保证在有氧时获得大量的能量，又能在低氧甚至无氧时，防止三羧酸循环底物的堆积，并维持低水平的ATP合成。

然而，Otto Warburg当年却发现，即使在氧浓度正常的条件下，肿瘤细胞依然倾向于将葡萄糖酵解成乳酸，并将此命名为Warburg效应。

事实上，不光是肿瘤细胞，所有快速增殖的细胞，都具有相似的代谢机制，用现代的说法是有氧糖酵解。现在我们知道，肿瘤细胞除了有糖代谢异常之外，也还存在谷氨酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路以及脂肪酸从头合成等方面的异常。

对肿瘤细胞来说，它既要快速地增殖，又要想办法逃避免疫监控，在特定情况下还要转移到身体的其他部位，在抵抗药物攻击的同时还得想办法卷土重来。肿瘤的种种生物学特性，都与物质、能量的代谢息息相关。如果我们有办法选择性地控制肿瘤细胞的某些代谢途径，就有可能阻断相应的恶性表型。

从时间来看，您的每一段经历都有长期的沉淀。1996年，您在上海肿瘤研究所获得生物化学与分子生物学博士学位后，到德国和美国进行了8年的博士后和高级研究员工作，随后进入到厦门大学生命科学学院。到今年，您已服务于厦大有13年之久。您觉得哪些是让您成功的关键点？

李教授：

我想谈三点。

首先是要热爱自己从事的专业，我经常跟年轻朋友们谈论这个问题，无论你当下在做什么，都要认真做好，喜欢正在做的事情，即便将来改行从事了其它行业，也是主动找机会拓展的结果，而不是被淘汰后被动的选择。

另外，要有进取心。当你发现有一天事业出现了瓶颈，就要设法去改变。我曾经当过医生，十几年前肿瘤完全不像今天这样有这么多诊断、治疗手段和措施。这驱使我出国去生物医药研究更先进的欧洲和美国进行学习和工作，有了更广阔的视野和起点。

最后，我想强调的是，开始做任何一件事，不要轻易放弃，一定要坚持。这对于生物医学研究尤为重要，重要的成果往往需要历时多年才能取得进展与突破，如果没有持之以恒的毅力克难攻坚，很难看到胜利的曙光。

转化医学的基本含义是打破基础生物医学研究和临床医学之间固有的屏障，把基础研究获得的生物学知识快速转化为临床治疗和卫生预防的新技术、新方法、新策略。在您课题组的研究中有没有成功转化的案例，请您就此谈一谈对转化医学的理解。

李教授：

生物技术的发展突飞猛进，衍生了很多新技术新方法。比如，基因编辑技术除了可以修改基因应用于肿瘤与遗传性疾病的治疗之外，还可以切割探针拓展到基因诊断领域。

我们创新性研发了基于恒温扩增/基因编辑-数字微流控芯片技术，可以对于肿瘤、微生物、遗传基因进行快速高灵敏性诊断。另外，近几年，计算机深度学习在生物医学领域有了迅猛发展，基于液态活检RNA大数据机器学习算法在肿瘤早期诊断中优势明显。这两个项目都已经完成转化应用，目前进展顺利。

我想谈两点体会，科学研究一定要以价值为导向，要么有理论创新价值，要么有转化应用价值。仅仅为了发高影响因子期刊而批量制造的论文是无价值甚至是有害的，这在中美贸易争端，国家致力于解决卡脖子问题的大背景下尤为重要。另外，要多和产业界、医院进行沟通，了解市场需要什么、一线医生需要什么。这样，做科研就会精确把握自己的要研究的目标、要解决的问题，避免无的放矢。

李教授详细、深入地为我们介绍了细胞应激生物学和肿瘤代谢的相关知识，并就“科研心态”总结了自己多年来的心得。对于基础研究的产学研医转化理念，他也提出了独特的见解和建议。

李博安 教授

博士，厦门大学特聘教授，博士生导师，细胞应激生物学国家重点实验室PI，分子诊断教育部工程研究中心副主任，厦门大学生命科学学院副院长。本科、硕士毕业于第四军医大学，博士毕业于上海肿瘤研究所癌基因与相关基因国家重点实验室，第二军医大学东方肝胆医院博士后出站。在德国马普生化所以及美国欧文加州大学工作学习9年，先后任博士后和助理研究员。长期从事肿瘤标志物与核酸快速诊断领域的研究工作，在Gastroenterology，JCB, PNAS, Hepatology，Development， Oncogene，Diabetes等国际核心期刊发表论文50多篇，获得6项基因快速诊断技术专利。回国后十多年内获得国家自然科学基金委课题（6项）、863项目、973子课题（3项）、国家重大研究计划培育项目、促进海峡两岸科技合作联合基金（2项）、海外青年学者合作研究基金、教育部科学研究重大项目、福建省自然科学基金重点项目等共18项基金支持，总经费超过2千万元，获得福建省科学技术一等奖。目前担任中国医师协会精准医疗专业委员会委员、基因检测委员会委员；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会外泌体技术专家委员会常务委员。是JBC，Cancer Research等国际学术杂志的审稿人，是Cell Biology: Research & Therapy期刊的编委。是基金委国家重点项目、科技部、教育部重大项目的基金评委。

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