我国新药创制的发展现状及问题浅析

  摘要
  新药创制的能力和水平是重要的民生问题。本文分析了我国新药创制的发展现状: 基地平台建设逐渐完善，园区发展成聚集化态势，医药服务业发展快速，企业研发投入不断增长，产业格局仍以化学药为主。
  通过国内外比较，指出我国新药创制存在的问题: 新药靶点的源头创新不足，自主创新药物少，在研靶点以追随为主; 基础研究向应用的转化匮乏; 关键核心技术存在差距; 临床研究能力暂未满足需求; 关键试剂与装备依赖进口; 产业整体水平相对滞后，研发投入不足，企业竞争力弱。

  我国应高度重视新药创制，从战略规划层面进行系统布局，出台鼓励新药创制的政策措施，引导医药企业积极应对和参与国际竞争。

  关键词

  新药创制; 委托合同研究; 自主创新; 研发投入; 规模集中度

  正文
  进入21 世纪，新一轮科技革命引发了全球各国的风云变幻，医药领域创新已成为衡量国家科技创新水平的重要标志，新药创制正在成为新一轮科技革命的核心。
  我国的药品实物产量也已跃居世界第一，我国医药市场也已经超越日本位居世界第二［1］。特别是2018 年，共有9 个一类新药通过上市审批，成为重大专项厚积薄发、集中收获的一年［2］。
  我国新药创制面临“赶”和“转”的双重压力，如何加快推进新药创制，使我国由“跟跑”变为“并跑”，由制药大国向制药强国转变，已经成为创新驱动发展的国家战略［3］。

  新药创制的能力和水平，也直接关系到能否更好地满足人民群众用药需求，是重要的民生问题。

  1 我国新药创制的发展现状
  1.1 基地平台建设逐渐完善
  新药创制涉及合成、筛选、药理、药效、安全评价、临床评价等环节，需要一系列高水平的研发基地和平台。
  我国自1984 年开始启动国家重点实验室，截至2017 年底，累计建设国家重点实验室503 个，其中生物医药相关的74 个，占比约14．7%，覆盖了疾病研究、细胞和分子水平的机制研究和药学研究等领域。
  基地建设方面: 全国360 家国家工程技术研究中心，其中生物医药相关的96 家，约占26． 7%; 全国127 家国家工程研究中心，其中生物医药相关的25 家，占比接近20%; 截至2017 年底，已分3 批在心血管系统疾病、神经系统疾病、慢性肾病、恶性肿瘤等11 个疾病领域建设了32 家国家临床医学研究中心。
  平台建设方面: 由中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院北京药物研究所、军事医学科学院、第四军医大学及四川大学承担的新药研发综合性技术大平台分别侧重小分子药物、天然药物、应急保障药物和生物技术药物研发及相关关键技术研究。
  重大专项实施以来，5 家综合性技术大平台共产出1类新药近10 个，共11 个品种获得新药证书，74 个品种处于临床研究或上市申请阶段，成果转让总金额超过46 亿元。药物筛选、药效评价、药物分析和安全评价等技术服务涉及合同总金额达20 亿元。

  依托骨干企业建立的8 个企业创新平台，如江苏恒瑞、石药集团等，综合创新能力显著提升，成为我国创新性制药企业的龙头。

  1.2 园区发展成聚集化态势
  我国生物医药产业园区发展迅速，已形成聚集化态势，园区生物医药产业贡献度持续提升。截至2017 年12 月，我国共有国家级高新技术产业开发区( 以下简称高新区) 169 家，国家经济技术开发区( 以下简称经开区) 218 家。
  其中绝大多数的园区为包括生物医药产业在内的综合性产业园区，专门从事生物医药产业的园区有3 家。2017 年园区贡献的生物医药产业总产值已占全国生物医药产业总量的38．42%，成为产业发展的中坚力量。2017 年园区获国家级科学奖项达298 项。
  园区生物医药产业规模近3 年持续增长，高新区和经开区逐渐成为我国生物医药产业发展的核心载体。通过聚集高端人才并不断出台各种政策措施，稳步提升了园区的研发活力，研发产出大幅增长，园区创新创业环境持续改善。

  从产值上看，环渤海、长三角和珠三角三大区域的园区已成为我国生物医药产业的主要聚集地，其中环渤海区域生物医药产业总产值占比高达42．82%。

  1.3 医药服务业快速发展
  医药服务业包括委托合同研究机构( Contract Research Organization，CRO) 、委托合同生产机构( Contract Manufacturing Organization，CMO) 、委托合同营销机构( Contract Sales Organization，CSO) 等，其中CRO 是新药创制关注的重点。国内CRO 市场起步晚、市场集中度低，但潜力很大，目前已进入快速发展轨道［4 － 5］。
  2017 年，国内CRO 市场规模约42 亿美元。其中，化学药物36 亿美元，生物制剂6 亿美元。预计到2022 年，化学药物和生物制剂的CRO 市场将分别达到110 和35 亿美元。2022 年国内整个CRO 市场规模将近150 亿美元，年化增速28%，明显高于全球增速11%。其中，国内生物药物增速42%，大幅领先化学药物增速25%。

  经过“722”核查之后，国内CRO 行业发展进入良性上升通道。制药企业研发投入力度正在加大，选择CRO 服务的比例低于海外，但渗透率存在提升空间; 质量标准与国际接轨，可以凭借资源和成本优势强化竞争力。

  1.4 企业研发投入不断增长
  中国生物医药产业百强企业的研发投入相较过去已有了长足进步，26 家公司研发投入占比超10%，81 家制药企业研发投入过亿，生物制药研发投入比重大。
  2017 年，很多企业研发投入增幅较大，百强企业在研发方面的总投入达316 亿元，占主营业务收入的比例提升至4．2%，较上年提高了0．6%。其中，26 家企业2017 年的研发费用支出占同期营业收入的比重超过10%，个别企业2017 年支出占比高达37．09%。2017 年，在264 家企业中，有205 家研发投入均较上年有所增长，其中增速超过100%的企业有13 家，增速在50% ～ 100% 的有31 家，增速在20% ～ 50% 的有84 家，增速低于20% 的有74家; 有81 家企业研发投入过亿元。

  2017 年， 36 家生物制品类上市公司中有26 家研发支出同比实现增长。其中增速超过100% 的企业1 家，达到182．01%; 增速在50% ～ 100%之间的有3 家企业; 增速在20% ～ 50% 的企业共12 家; 增速低于20%的企业有10 家。此外，5家生物制品类企业2017 年的研发费用支出占同期营业收入的比重超过10%。

  1.5 产业格局仍以化学药为主

  化学药的研发和生产仍然是国内生物医药产业的中坚力量，化学药市场仍将以较快的速度发展; 中药产业进入新的发展期，中成药和中药饮片市场规模在一直增长，但增速放缓; 生物药发展势头迅猛，研发与产业化能力大幅度提高，形成化学药、中药、生物药三足鼎立的产业新格局。2017 年生物药行业市场规模为3 417．19 亿元

，较上年同比增长增速放缓。

  根据CFDA 发布的监管统计年报，截至2016 年11 月底，全国共有原料药和制剂生产企业4 176 家;在国内药品制剂销售中，51% 的主营业务收入来自化学药( 图1) 。

  1.6 社会资本投融资活跃
  生物医药得到社会资本青睐，新药研发得到风险投资的追逐，成为加速生物医药创新发展的助推器。近年来，国内药物创新研发项目与资本融合加快，创新成果获得资本市场青睐。据统计，2017 年全国生物医药领域共发生融资事件461 次，披露具体融资金额的有287 起，总金额达到563．6 亿元。
  我国投资机构集中投于生物医药新品种和新治疗手段的研发，例如重大新药品种、CAR-T 等新的肿瘤治疗手段、干细胞、基因诊疗产品及服务、植入介入医疗产品、健康相关大数据等; 国外生物医药公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多见，交易规模也越来越高，甚至达到了10 亿美元量级。

  2 我国新药创制存在的问题
  2.1 新药靶点的源头创新不足
  2.1.1 自主创新药物少
  数据显示，截至2018 年8 月底，CFDA 一共批准了19 个1 类化学新药。平均每年有1 个化药新药被批准上市，且近几年获批数目呈明显增长趋势。但在这些创新药中，属于自主创新的药物较少，更多的是“Me-too”式新药( 图2) 。

  在一些生物技术应用的热点领域，我国与先进国家存在巨大差距。如在干细胞方面，在全球已注册的5 562 项相关临床试验研究中，我国只有606项，而美国有2 959 项; 在国际500 余种干细胞药物研发中我国仅有不到10 项，且目前尚无规范化的干细胞转化应用和干细胞产品上市。
  在抗体药物方面，我国企业还只是低水平的重复开发。以热门靶点PD-1 /PD-L1 为例，目前国内约有100 余家药企进行相关产品开发，其中已申报临床的有17 家; 我国共批准上市23 个抗体药物，其中10 个是自主开发产品，但4 个鼠源，5 个仿制，只有1 个是自主创新品种。
  在体现中国特色的传统中药开发上，被称为标志性中药的只有1 个，即青蒿素及其系列品种。按照中药注册分类，能够体现中医药特色的5 /6 类新药中突破疗法的中成药欠缺。针对肿瘤、心脑血管病、糖尿病等疾病治疗的中药创新药几乎没有。

  2.1.2 在研靶点以追随为主
  与全球新药创制相对分散的靶点分布不同，我国的靶点集中度非常高，1 /3 的在研药物集中在前10 的热门靶点( 表1) 。

  如我国的PD1 /PD-L1 和CD19 等热门靶点占全球的比例已经超过50%，有明显的过热现象。我国的在研靶点以追随为主，主要为国外已有上市产品的靶点( 图3) 。

  目前我国进入临床研究的创新药物多为国外已知靶点和先导化合物的跟踪性创新药物，且同质化重复研发导致“多、小、散”现象。究其原因，一方面我国新药创制的基础研究积累相对薄弱，对应用基础研究布局不足，新靶点、新机制和新方法等基础研究成果缺乏; 另一方面，也缺乏新药成果导向的串联基础研究与应用基础研究。

  2.1.3 缺乏原创理论
  研发原创新药的源头在于理论创新和突破，这需要长期而扎实的基础研究积累，一旦在某一疾病发病机制方面取得理论突破，将产生一批具有重要临床应用价值的原创新药。

  例如，免疫检查点基础研究的突破，引发了肿瘤免疫治疗和细胞治疗的浪潮，PD-1 /PDL-1 抗体和CAＲ-T细胞治疗，挽救了无数晚期肿瘤患者的生命。自西药出现以来的130 多年间，与新药研发相关的原理突破约有30 余项，无一出自中国本土科学家。缺乏原创理论，是我国缺乏原创新药的关键因素之一，其中的一个重要原因是我国生物医药基础研究薄弱，生命科学基础研究与新药发现不能有机衔接。

  2.2 基础研究向应用的转化匮乏

  目前我国基础研究原创性科学发现多，颠覆性原创技术突破少; 高水平研究论文多，创新成果转化少，仍需要时间和技术的积累。
  从论文发表情况看，根据SCI-E 数据库收录的论文量， 2017 年全球共发表生物医药相关的基础研究( 包括生物技术和生命科学) 论文688 220 篇，相比2016 年增长了0． 8%。
  其中，中国124 499 篇，2013—2017 年5 年平均增长11.88%; 美国212 542篇，5年平均增长仅0.73%。对比显示了我国生物医药领域研究的巨大发展潜力，论文数量明显增加，但多倾向于解决科学问题，可转化成果不多; 急需充分挖掘基础研究的颠覆性突破，开展转化研究和技术成熟度评估。
  从专利的申请和授权情况看，截至2018 年6 月底，我国生物医药领域共有发明专利申请1 102 163个，发明专利授权397 663 个。近5 年来，专利授权数在小幅波动中缓慢增长，专利申请数量总体保持稳定增长( 见图4) 。

  2.3 关键核心技术存在差距
  从战略高度和全局角度来看，关键核心技术的突破能力决定着企业竞争乃至国际竞争的成败。我国在新药创制代表性技术概念的提出总是晚于国外( 见图5) 。

  我国在新药创制领域的关键技术方面与发达国家存在一定差距，比如: 先导化合物发现效率低下，未得到充分优化，缺乏底层基础技术。过去几年美国批准了48 个新药，基本上每个肿瘤都有1 ～ 5 个新药上市。美国的肿瘤发病率、死亡率直线下降，当前美国患肿瘤5 年的存活率是70%，而我国低于30%。
  美国目前基本是多糖疫苗，已经开始上市靶向性更强、免疫性更强的蛋白结合疫苗; 而我国疫苗的主力还是活菌的、卡介苗之类的减毒疫苗。
  在欧美日等制药先进国家，可用于药物制剂应用的辅料有上万种，我国不及10%。全球有20 个小核酸产品的将近40 个临床试验在进行，且已有产品趋近获批上市，我国完全自主研发、进入临床的产品很少。

  2.4 临床研究能力暂未满足需求
  临床研究是新药创制的关键环节，中国的临床研究能力近年来显著提升，但暂未满足新药创制的需求，与欧美国家相比仍存在较大差距。
  临床研究机构数量不足: 临床试验申请获批数量由2012 年的659 个增长到2017 年的2 000 个，而临床研究机构仅由374 个增加到657 个。总体水平落后( 见图6) : 中国当前的临床研究总体水平世界排名第9，在亚洲位列日本和韩国之后; 特别在创新药的关键临床试验中仍有差距。

  通过对美国FDA 的近3 年首创新药多中心关键性研究牵头研究者的分析发现，中国研究者很少，牵头研究者主要集中在欧美发达国家; 在关联到的40 篇研究论文中，美、英、德三国分别有24，5 和3 篇。

  目前，我国药物临床研究技术能力和监管体系难以满足国内需求。临床研究关键环节明显落后，临床试验方案设计、实施能力与国际先进水平差距较大; 药物临床试验监管体系不完善，具有公信力的第三方数据核查机构严重缺乏，一定程度上造成了临床试验不规范甚至造假; 缺乏符合中医药特点的评价指标体系。

  2.5 关键试剂与装备依赖进口
  我国药品研发与生产所需的关键试剂与装备方面存在明显不足，部分核心试剂与装备严重依赖进口，亟需开展关键试剂和装备的研发工作，努力缩小与发达国家的差距，提升制剂工业化的能力，构筑自主可控的产业体系。
  试剂方面: 国产品牌弱小且质量良莠不齐，国外产品依存度达95% 以上; 关键原辅材料( 如AMH、肌钙蛋白等) 和核心零部件( 如液路系统等) 受制于人; 国产产品的品种规格尚不全面，尤其前沿科学( 如基因编辑等) 的试剂产品依赖国外产品。

  装备方面: 虽是制药装备生产大国，但总体技术水平相对落后，绝大部分高端设备被进口产品垄断;国产装备大多处于仿制、改进及组合阶段，未达到或超过世界同类产品的水平。如生物药从研发到规模生产几乎完全购置进口设备，包括细胞悬浮培养生物反应器和高端分析检测设备等。制药装备的差距直接影响制剂产品的质量，是导致国产制剂产品无法进入国际主流市场的主要原因之一。

  2.6 产业整体水平相对滞后

  与发达国家相比，我国生物医药产业整体水平相对滞后，研发投入不足，企业竞争力处于劣势。按照判断一个国家创新贡献的2 个指标( 上市研发前的产品数量占全世界的比例、上市后的新药数占全世界的比例) ，中国以4． 1% 和2． 5% 2 个数字属于第三梯队，美国属于第一梯队，第二梯队包括日本、英国、德国等。

  2.6.1 研发投入不足
  据统计，药物开发研究需要耗费10 ～ 15 年的周期，投资高达13 ～ 18 亿美元。中国的医药研发投入占比较低，企业创新意识较弱。2012—2016 年间，中国医药研发投入占全球的比重平稳上升，5年来年复合增长率达19． 2%，远高于全球的2． 4%( 图7) ，但总量上与他国相比仍有显著差距，我国医药企业的研发投入与国际跨国制药公司的投入相比更是相差甚远( 表2) 。

  2.6.2 企业竞争力弱
  一是企业规模小。我国缺乏具有较强国际竞争力的大型生物医药企业，企业规模普遍偏小、利润额偏低; 中国上市公司创新实力与美国差距明显，我国与国际医药上市公司市值之间的差距往往在数倍以上( 见表3) 。

  二是国际化能力弱。药品国际化一定程度上反映了一国的新药创制能力，我国药品市场主要集中在国内，药企的国际化水平普遍较弱，整体新药创制能力亟待提升。尽管近几年中国仿制药产业在政策激励下呈现出明显提升，相比仿制药强国差距仍然巨大( 见图8) 。

  3 我国新药创制的政策建议
  如上所述，我国新药创制的核心创新能力与欧美发达国家相比有很大差距，应充分利用自身的制度、资源、市场等优势条件，围绕国家重大目标和战略需求，重点提升新药创制的源头供给能力，突破新药创制领域的关键共性技术、前沿引领技术、现代工程技术、颠覆性技术，构建自主可控的药物创新体系。

  3.1 国家战略高度顶层设计
  近年来，我国高度重视新药创制，从战略规划层面进行了系统布局。为提升我国自主创新能力，《国家中长期科学和技术发展规划纲要( 2006—2020 年) 》安排16 个重大专项，其中包括重大新药创制。
  《国家创新驱动发展战略纲要》提出: 面向2020 年，加快实施已部署的国家科技重大专项，包括重大新药创制，并把研发创新药物、新型疫苗、先进医疗装备和生物治疗技术列入战略任务。《“健康中国2030”规划》提出: 完善政产学研用协同创新体系，推动生物医药创新和生物医药产业转型升级。加强专利药、中药新药、新型制剂等创新能力建设，推动治疗重大疾病的专利到期药物实现仿制上市。
  《中国制造2025》将生物医药作为重点发展领域和战略性新兴产业加快培育。《“十三五”国家科技创新规划》提出持续攻克新药创制关键核心技术，研发具有国际竞争力的重大战略产品。《“十三五”国家社会发展科技创新规划》提出在创新药物、高端医疗器械等产业领域重点突破，重点支持创新药物、高端医疗器械龙头企业发展。

  3.2 持续出台鼓励创新政策
  2016 年以来，鼓励新药创制的政策措施接连出台。2016 年3 月，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》标志着一致性评价工作正式启动。
  一致性评价既可节约医疗费用，也可提升我国仿制药质量和行业整体水平; 2016 年6 月《药品上市许可持有人制度试点方案》正式出台，对调动科研人员的研发积极性，减少重复投资和重复建设，提升药品质量影响深远。
  2017 年10 月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》在五大方面鼓励创新: 改革临床试验管理、优化审评审批、加强创新权益保护、明确上市许可持有人的责任、提升技术支撑的能力。2017 年12 月《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》明确: 7 种具有明显临床价值的药品注册申请可列入优先审评审批范围，以缩短特需药品上市时间，提升我国医药创新水平［6］。
  2018 年，“古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定”发布，以促进中医药事业的发展。这一系列政策推动了药品质量提高，促进了上市药品的安全有效和质量可控，提升了我国新药上市速度，并将加速自动化、智能化制造技术在新药创制领域的应用，推动我国尽快进入“制药工业4．0”时代。

  3.3  引导医药企业积极应对和参与国际竞争
  伴随着我国药审制度改革以及加入“人用药品注册技术要求国际协调会( ICH) ”，我国医药企业面临的国际竞争形式也日趋严峻［7 － 8］。
  2015 年以来，我国简化了境外上市新药审批程序，符合条件的药品可以直接以境外试验数据申报上市，使药品上市时间加快1 ～ 2 年。阿斯利康公司三代EGFR 抑制剂奥希替尼和默沙东公司的keytruda分别只用了7 个月和6 个月，就完成了国内申报上市流程。对于这些热门靶点，我国新药创制面临着进口新药加快上市带来的冲击。
  我国于2017 年加入ICH。ICH 的基本宗旨是通过建立国际标准和规范，减少药品研发和上市的成本。这既有利于加快国外新药和临床急需仿制药的国内上市，满足公众用药需求，也有利于国产药品走向国际。
  然而，与发达国家相比，我国医药产业整体上还存在差距，创新研发能力差距巨大。在激烈的国际竞争中，国内企业可能面临体系提升带来的阵痛，甚至部分被淘汰。
  应通过鼓励优胜劣汰、扶大扶强等政策措施提高产业的规模集中度; 通过税收减免、知识产权保护等经济和社会政策激励优势企业加大研发投入，引导企业主动参与新药创制，提高研发的积极性。
  也要通过国际合作，引导医药企业积极应对和参与国际竞争，学习国外先进的技术和管理经验，不断提升国内企业新药创制的能力和水平。

  详见  中国新药杂志，2020 年第29 卷第1 期