【研究】破坏细胞PH值能有效阻断胰腺癌细胞的生长

桑福德·伯纳姆·普雷比医学研究所的科学家们找到一种新的方式杀死胰腺肿瘤细胞,那就是破坏胰腺癌细胞的酸碱度（PH）平衡来杀死肿瘤细胞。2020年3月21日在线发表在《癌症发现》杂志上的研究报道了离子转移蛋白质的消耗是如何削弱PH值的，削弱的PH值能够抑制胰腺肿瘤细胞的生长。

这篇报道指出，NHE7酸化高尔基体可调节胰腺癌细胞的细胞质PH稳态。癌细胞重新调整它们的新陈代谢以满足升高的能量需求，并倾向于糖酵解来产生能量。糖酵解通量的增加支持细胞增殖，但也产生氢离子形式的酸，酸必须从细胞质中清除，以维持与转化相关的碱性细胞内pH值。
为了应对酸的产生，肿瘤细胞使用离子运输系统，包括钠-氢交换家族。科学家们确认了NHE7是胰腺导管腺癌(PDAC)中一种新的pH调节因子。我们确定NHE7的抑制导致高尔基体碱化，导致胞质酸的积累，而胞质酸的积累主要通过肌动蛋白的失调来降低肿瘤细胞的适应度。重要的是，NHE7在体内的下调导致了肿瘤生长的消除。这些结果证实了高尔基体酸化是一种控制pH的机制，pH的调节可能是PDAC的治疗弱点。
像所有其他的肿瘤细胞一样，胰腺肿瘤细胞需要源源不断的能量来维持其生长和扩散。为了满足这些能量需求，胰腺肿瘤细胞会开辟一条正常细胞不会使用的自身代谢通道，从而产生了需要排出的大量的酸。越来越多的科学家把注意力集中在调节胰腺肿瘤细胞的PH值上，以此来治疗那些缺乏有效治疗方式的癌症。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所国家癌症中心的副教授西莫科米索（Cosimo Commisso）博士说，“我们的研究表明，对细胞PH的干预会为治疗胰腺癌开辟一条新的治疗通道，胰腺癌是目前尚无有效治疗方法的最致命的癌症之一。”“我们已经证实了一种被称为NHE7的钠 -氢交换器在胰腺肿瘤中起着重要的作用，并且通过抑制它，我们能够促进癌细胞的死亡。”
钠-氢转化蛋白
钠-氢交换器的NHE家族是调节细胞及其细胞器（如核内体和高尔基体）内部PH值的转运蛋白。它们位于细胞膜上，通过将氢离子和钠离子交换而起作用，对细胞正常功能至关重要。
克米索实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者科恩·盖伦坎普博士说，“我们假设肿瘤细胞中产生的酸的增加可以作为治疗的弱点，所以我们寻找一种专门针对这一点的策略，”“通过对大量胰腺癌数据库的挖掘，我们发现，与正常胰腺相比，肿瘤中的NHE7水平更高，肿瘤中NHE7水平最高的患者预后最差。”有了这些信息，研究小组开始了解NHE7在胰腺癌细胞中的作用。发现NHE7定位于高尔基，在那里它导入氢离子，形成酸性高尔基体和相应的碱性细胞质来支持癌细胞的新陈代谢。盖伦坎普补充说:“这让我们测试是否可以通过禁用或消除NHE7来破坏碱性细胞质pH值，从而使胰腺细胞变得脆弱。”
通过对胰腺癌细胞的一系列实验，研究小组发现，抑制NHE7会降低细胞细胞质的pH值，从而引发细胞死亡。重要的是，在移植了人类肿瘤的小鼠中，去除NHE7会导致肿瘤缩小或完全停止生长。
科米索说，胰腺癌预计将很快成为美国癌症相关死亡的第二大原因。”“考虑到新确诊患者的5年存活率低于10%，我们显然需要更好的治疗方法，而找到新的癌症靶点可以帮助我们制定治疗方案，并可能挽救更多患者的生命。”
科米索补充说:“这项研究表明，将pH平衡作为一种对抗胰腺癌的方法是有潜力的。我们的下一步是与唐拉德·普雷比斯（Conrad Prebys）化学基因组中心(我们研究所的药物发现机构)合作，找到禁用NHE7和限制高尔基体隔离酸能力的方法。如果成功了，癌细胞将无法维持正常的pH值，将无法生长。”

（转化医学网360zhyx.com）
参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-pancreatic-cancer-blocked-disrupting-cellular.htm

【2】doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1007