【精华回顾】张春明教授分享计算医学助力肿瘤精准诊疗实践

张春明

中科院计算技术研究所

西部高等技术研究院常务副院长

主要分享内容分两方面：

1.    计算医学的背景及内涵

2.    计算医学助力肿瘤精准的实践

计算医学的背景

人类面临着复杂疾病的威胁

  ·基因检测让人类经历了希望到失望；

  ·癌症是多基因病，不仅仅是3-5个熟悉的基因突变导致的；癌症图谱超级混乱，大多是基因根本不认识；

  ·每个变异基因不是孤立的，通过通路完成特定任务。

  ·通路的复杂程度高于最复杂的电路

这已经超出了人类专家所能理解的范围，那必须要借助数学计算机等一些工具。但好在从另一个方面，可以看到除了中路实验医学实验之外，大数据人工智能有可能成为认识生命的一种新的方法和技术手段。

医学进入了数字化时代

其实自然的生命从细胞到人体是大自然谱写的一本书，通过医疗设备这样的打印机就把它打印出的数据的形式。长期在医疗这个环节里面，用到的表型数据影像数据、病理数据，而组学数据直到最近这些年才会逐渐的涉及。医学专家实际上是非常聪明和勤奋的，他们用自己几十年的训练和实践来解读表型数据、影像数据、还有病理数据。但是这些病理数据的解读，用于疾病的诊断和诊疗。但是它遵循一个基本观点，就是所见即所得。因此看到这些表型时很难去理解。但是现在随着医学需求的进步，病理、影像，包括表型数据，对于这个疾病的分辨率像素不够，所以最近这些年才提出用分子数据就是蛋白、基因等组学数据。但是组学数据的应用可能就会触及到人们生命和疾病的本质性问题。那么再基于一些简单的marker，去理解疾病和机制的时候，那局限就是是很明显的，有些机制层面的东西，就需要系统解读。

基因产品的现状回顾

技术思想：

    ·热点基因（panel），

    ·深度测序（cf 1000x），

    ·字典方式解读 

发展现状：成本低，没有检测到变异的比例高，基于变异的有效性存疑，解读方式简单但不一定有效；

例：

假如要探测一个水域是否存在对人生命有害的这种东西，有没有有害生物？那么热点基因就像鲨鱼一样，鲨鱼对人是一定有害的，那我就把一些对人有害已知的基因做成一个panel，然后直接检测有害危险源。但可能会漏一点，比如说水域里大部分的危害可能不仅是来自于鲨鱼，很有可能是来自于其他物种，如比目鱼。如果检测到比目鱼了，比目鱼和鲨鱼是共生的关系，很有可能解读出：这个水域有危险，但是现在这个产品实际上解读方式上很难发现这种认知的。另一个层面，如果发现小的鲨鱼沼，它对人类是没有威胁的。这就回到了测序，如果测得非常非常深的话，就检测到一些微弱的信号。基于这个信号去做这个方案的制定，实际上它的有效性是值得怀疑的。

从数字层面看：

Panel 对于万个肿瘤数据进行回溯模拟，检测到的变异数不足2个的比例很高

还有一个层面，去年六月，美国哈佛-麻省理工博德研究所发表论文，证明33%的正常人阻止里面发现了与肿瘤相关的体细胞变异。这就说明了说如果正常检测体细胞变异时，实际上是很多人是能检测到，但他们的信号是非常的微弱，就是没有引起这种表型的质的变化。所以在这个基于panel的深度测序确实是值得去继续研究了。

回过头来发现，这个业界的一些专家，尤其是一些研究点的专家开始

转变思想：肿瘤变异全景（WES），适当的测序深度，基于主克隆用药，系统解读

但这种转变思想带来一些新的问题

发展现状：肿瘤变异的中位数约100个，绝大多是不认识，数据量大不好处理

就会看到看到医生和患者精准欲望的需求，到现在没有被很好地满足。

计算医学的内涵

 基于这样的背景之下，提出了用计算医学的方式或思想。

计算医学：致力于发展定量的科学方法，通过应用数学、工程学、计算科学，结合生物医学知识来智能化理解人类疾病的机理，并基于工业化的数据、算法、算力和生物医学技术体系为医学服务提供新洞见。

四个特征：以系统论为思维方式理解分子、细胞、组织器官种群等多个生物结构层级的相关性；以数据密集为驱动范式，数据高纬度高通量；人工智能模型对数据进行理解和挖掘；以高性能计算为基础设施。

计算医学从新的视角认识生命科学

无论是循证医学、精准医学还是计算医学，这都是技术手段。希望用不同的技术手段的组合，达到精准医疗甚至说个性化医疗的目的。

基于模型分类肿瘤患者和健康人cfDNA模式

约翰霍普金斯大学医学院基于血浆中的游离DNA，开发了一个人工智能平台DEIFI，利用cfDNA的片段长度、GC丰度、染色体臂位置、突变等信息，可区分癌症患者和健康人的血液样本，准确率达到91%；

辨别肿瘤DNA的来源，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌等，准确率达到75%。

做核磁时必须有核磁仪作为一个平台，做b超时必须有B超仪作为技术平台。那计算医学的技术平台是什么？

计算医学的技术平台

底层：用于计算和数据存储的云基础设施

上层：要构建理解生命数据的算法模型。

生命是美丽的，他的整个生命的活动实际上是比较繁多的。那能不能针对每一种生命的活动构建一个模型去理解它，这是所谓的算法模型。

还有一个层面，专家人类也积攒了很多知识，那能否把这些知识做系统化的归纳和整理？

例：

这个像花一样的图，是CDK46抑制剂的知识图谱。在这里，把人类关于药物疾病、基因蛋白等一系列相关性东西，都会归纳成一些系统性的模式，放在数据库里，供医学专家来查看和使用。这就是计算机学的数据共享平台。

第二个层面，张老师简单的讲了计算医学在肿瘤精准方面的一些实践活动。

计算医学助力肿瘤精准的实践

肿瘤治疗的障碍：异质性

任何一种肿瘤治疗方法的成功，都是从某种新的角度来突破肿瘤异质性障碍

80年代化疗——宁枉勿纵；90年代靶向药——标志物分群；近五年免疫疗法——排除异己

问题：肿瘤进化有方向么？

观察1：肿瘤的体细胞变异多而罕见，中位数约100个；

观察2：随着病情的进展变异数增加，基因组越发紊乱。

这里就需要问一个问题，大家是真的是各玩各的嘛？还是说它们是一起合作的。但如果有一次的合作性，那么每个变异又贡献了多少力量呢？它到底是促进肿瘤的发展还是抑制肿瘤的发展呢？这些问题就摆在医学专家的面前，他们也希望从数据的角度去看待这些问题。因此，医学专家们就沿着这个思路做了一些这个工作。

思路：将罕见变异编码称描述细胞内功能的确定性事件

确定性事件：

   不同类型细胞都可以反复发生的功能性事件。

   包括细胞行为、功能和信号通路

海量知识模型评估下游细胞内功能事件

18000曾经发生过罕见变异的基因

1000种各个不同来源的细胞系数据

12000各种癌症患者的胚系及肿瘤基因组

200中已建模的细胞内确定性事件集

60种已经应用于临床分析的肿瘤相关事件集

18种免疫系统功能的事件集

通过这个模型的构建，医学专家们希望这些零散的孤立的基因变异的东西，能转化成有功能有意义的事件，这样就能系统得去理解。

基于这样的思想，就要用计算机代码给计算出来。

罕见变异编码称确定性事件的算法流程

可以评估其“一致性负担”（Concerted Expression Burden, CEB）。CEB描述了当前肿瘤基因组内发生的变异在驱动下游事件的方向上一致性的度量，反映了此时肿瘤基因组在进化上的确定性程度。

应用场景

EGFR, ALK, RET, ROS1,MET, Her2, KRAS, BRAF 全阴

采用一种基于统计学习方法的全是方案“统计注释”，分析主克隆中的主要信号通路为“血管生成信号通路”，相应靶向药物选择抗血管药物，例如贝伐或阿帕替尼。

计算医学——应用在药物研发关键环节

  实践中，依据病理和治疗特征标签分队列（如分期、治疗史、复发转移状态等）的临床实验常因同队列个体间疗效评价变异巨大导致群体疗效评估未达预期而宣告失败。

  临床专家在长期的实战中积累了丰富的经验

临床入组优化

  ·精准识别临床有效亚群特征。

  ·精准识别副作用亚群特征

 ·提高药物使用的精准度；

 ·增加药物跨前线机会；

 ·扩展药物的适应症范围。

三大目标：

√让药企不再有失败的临床3期

√最大化医院的病人资源开展临床实验

√量化专家的经验方案

面向生命医学行业端-边-云的解决方案

技术积累

计算机方面有三个方向：计算机系统、智能和网络。

这些技术已经不仅仅是科研事业审计，也是对产业的赋能和推动。

医学和信息融合创新是趋势

生物学家夜以继日的实验发现的科学知识

医学专家孜孜不倦的治疗积累的治疗智慧

广大群众以身试药的实践反馈的宝贵经验

因此，张老师等也会像各个医疗专家一样，希望大家带着问题来找他们。他们需要用技术作为一个工具，来去展现这个数据对医学的这个帮助在看数据的时候，他们不仅仅看到的是数据，实际上也会看到生物实验的各个环节的问题、数据产生的质量合不合格。这就要保证在数据生产环节保证一定的质量，不要拿一些所谓的垃圾数据，其实很没有价值。在数据的捕获和测序，都需要高质量。张老师表示，测序和捕获的环节技术一定会越来越好，数据生产环节越好，他们在数据分析的环节才越有信心越有底气。

（转化医学网360zhyx.com）