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腾讯登录【Nature子刊】首次证实：染色体外DNA促进了多种侵袭性肿瘤的生长，有望成为癌症治疗的新靶点
| 导读 | 在2019年11月，研究人员就首次揭示了染色体外DNA的结构和功能。近日，圣地亚哥加州大学（UC）的研究人员首次证实，染色体外DNA促进了多种侵袭性肿瘤的生长，有望成为癌症治疗的新靶点。 |
人类细胞有23对染色体，但在癌症中，基因可以在染色体或环状染色体外DNA （ecDNA）中扩增，其频率和功能意义尚不清楚。近日，圣地亚哥加州大学（UC）的研究人员报告说，ecDNA是人类癌症中的一种常见事件，至少在14%的人类肿瘤中发生，在最恶性的癌症中出现的频率更高，包括胶质母细胞瘤、肉瘤、食管癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌等。
在2019年11月21日，Paul Mischel教授团队在《自然》杂志上发表了一篇文章，首次揭示了染色体外DNA（ecDNA）的结构和功能，他们的研究表明，ecDNA是环状的，会大量表达癌基因，ecDNA的染色质是高度开放的，ecDNA的环状结构介导超远结构相互作用。环状的ecDNA在肿瘤中普遍存在，同时由于缺乏着丝粒，导致不遵照孟德尔定律进行遗传。这样的特性，使得ecDNA是驱动肿瘤异质性的重要机制，这将对肿瘤的治疗带来极大的挑战。
最近的一项新研究首次证实，染色体外DNA促进了多种侵袭性肿瘤的生长，该研究结果在8月17日发表在《自然遗传学》杂志，题为“Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers”。
这是第一次有研究表明这些ecDNA基因的增殖，一种被称为ecDNA癌基因扩增的现象在广泛的癌症肿瘤类型中都存在。
ecDNA作为癌症的一个特征在50多年前就首次被描述，但直到最近才有证据显示其在肿瘤类型中流行。这些DNA循环改变了致癌基因的表达方式，从而促进了癌症生长，并在肿瘤进化和抵抗治疗的能力中发挥关键作用。
加州大学圣地亚哥分校医学院的教授、路德维希癌症研究所成员Paul Mischel表示，“这项研究提供了一个了解肿瘤中ecDNA分子流行病学的新窗口，为纵向研究患者提供了一个独特的机会，以更好地理解如何以及为什么他们对治疗反应不佳。”
研究人员还发现，具有ecDNA的癌症患者的生存期明显短于其他癌症患者，而其他癌症患者的肿瘤是由其他分子病变驱动的，即使是按肿瘤类型分组。
通过对3212名癌症患者的全基因组测序数据进行计算分析，研究人员发现，ecDNA扩增在大多数癌症类型中经常发生，但在血液或正常组织中不存在。癌基因在扩增的ecDNA上高度富集，最常见的复发癌基因扩增发生在ecDNA上。与拷贝数匹配的线性DNA相比，ecDNA扩增导致癌基因转录水平更高，同时染色质可达性增强，更频繁地导致转录本融合。
值得注意的是，在分析的29种癌症类型中，有25种发现了基于ecDNA的环状扩增子，并且在许多被认为是最具侵袭性的组织学类型的癌症中出现频率很高，如胶质母细胞瘤、肉瘤和食管癌。
研究人员对此持乐观态度，并希望这些发现能够应用于针对ecDNA驱动的癌症患者的强大抗癌疗法的开发。
Mischel表示，“癌症已经掌握了一个古老的进化技巧。致癌基因本身和周围的调控区域摆脱染色体约束，驱动了致癌基因高拷贝数，赋予了肿瘤迅速改变基因组以应对快速变化的环境，从而加速肿瘤进化，促进了治疗的耐药性。”
加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系教授Vineet Bafna博士指出，他们开发了一种名为Amplicon Architect的强大的计算方法，它基于循环性、高拷贝数和“断点重用”三个关键特征来识别ecDNA。
Mischel和Bafna是Boundless Bio的联合创始人，该公司开发针对ecDNA的新疗法，用于治疗侵袭性癌症。
Boundless Bio的CTO Jason Christiansen补充说：“这些结果表明，迫切需要针对ecDNA的疗法，并干扰它们驱动恶性肿瘤生长、抵抗和复发的能力。”
参考：
【1】https://www.genengnews.com/news/extrachromosal-dna-found-to-play-a-critical-role-in-cancer/
【2】https://www.genomeweb.com/sequencing/pan-cancer-study-reveals-extrachromosomal-dna-frequency-possible-survival-impacts#.Xz4oP_nFISR
【3】https://www.nature.com/articles/s41588-020-0678-2a
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