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腾讯登录孟刚教授|MSI检测双重金标准：“PCR+毛细管电泳”和“2B3D位点”
| 导读 | 背景介绍：随着免疫检查点抑制剂应用的越来越广泛，尤其是帕博利珠单抗跨瘤种获批治疗MSI-H或dMMR肿瘤后，微卫星不稳定（MSI）作为各个实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物越来越受到关注。目前，直接对微卫星状态进行评估的检测平台有两种：PCR+毛细管电泳法（金标准）和二代测序法（NGS）。 |
本次访谈有幸邀请到安徽省医学会病理分会主任委员孟刚教授从病理科医生的角度去解读MSI检测平台的方法评价和选择建议。
孟刚 教授
安徽省医学会病理分会主任委员
安徽省临床病理质控中心主任，《临床与实验病理学杂志》主编。中华医学会病理学分会常委、中国病理医师协会常委，中华医学会病理学会尸检学组组长、中国抗癌协会病理专业委员会常委、中国医疗器械协会病理专业委员会常务副主任委员、中国健康促进会病理专业委员会副主任委员、国家卫计委病理质量控制与评价委员会专家、国家级司法鉴定评审员、国家认证认可委实验室资质认定国家级评审员、安徽省司法鉴定协会副会长兼法医病理专业委员会主任委员。长期从事医疗、教学、科研及司法鉴定工作，发表论文100余篇。2006年入选中华医学会千名专家从医经验纪实《医家金鉴.病理学分册》。
专家见解
FDA于2017年批准了帕博利珠单抗用于治疗dMMR/MSI-H型不可切除或转移性实体瘤患者，紧接着，又批准了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于MSI-H或dMMR结直肠癌患者的二线及以后的治疗。今年6月，FDA又批准该药物用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗。虽然FDA批准了上述基于MSI-H这个Biomarker的治疗方案，但同时，并未批准相应的检测产品。
双重金标准：
PCR+毛细管电泳+“2B3D" NCI panel
不过，我们很容易发现，国际上获批的药物的大型临床研究中都是采用当前业界公认的金标准方法，也就是PCR+毛细管电泳法。基于此方法，位点的选择也非常重要，目前国内《CSCO结直肠癌诊疗指南》（2020版）推荐的唯一检测panel则是美国国家肿瘤研究所（NCI）公布的“2B3D” NCI Panel；包含BAT-25, BAT-26, D5S346, D17S250和 D2S123，这个Panel是金标准Panel，也经过了大量数据支持和人群验证。国内的多个多中心研究提示“2B3D” Panel在中国人群中敏感性高于单核苷酸的Panel。
此外，“2B3D” NCI Panel 被多项大型临床试验用于MSI的评估，例如，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-142）、德瓦鲁单抗（NCT03435107）和阿维鲁单抗（NCT03150706）的临床试验中。
近期，一项荟萃分析汇总了多项中国结直肠癌人群中MSI-H的阳性检出率，比较“2B3D”NCI Panel、单核苷酸位点Panel的MSI-H阳性检出率，结果显示“2B3D”的MSI-H阳性检出率为14.2%，而单核苷酸Panel的MSI-H阳性检出率为10.9%，也就是说，在MSI-H肿瘤患者这个群体中，“2B3D” NCI Panel的较单核苷酸Panel多检出超过30%的MSI-H患者。
NGS法
随着技术发展，NGS法也可以用于MSI检测，该方法特点在于敏感度高，检测成本高，而目前还没有业界同意认可的检测标准。NGS Panel一次性可检测几个至上千个MSI位点、MMR基因状态及其他分子标志物。虽然《NCCN结直肠癌临床实践指南》明确指出MSI检测可通过经验证的NGS panel进行，尤其是对于需要进行RAS基因或BRAF基因分型的转移性结直肠癌患者，然而到底检测哪些位点，如何评判，并未明确。
当前市面上存在许多NGS大Panel（LDT，实验室自建试剂）包括MSI检测，均尚未获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准。这些Panel MSI位点各不相同，从几十个位点到上千个位点，常常让临床医生眼花缭乱，大多数的位点并无验证，属于科研性质，同时，由于该方法数据分析的复杂性，目前尚无明确统一的算法及评判标准。这也是目前国际上大型的免疫抑制剂临床研究多采用金标准或IHC方法进行MSI/MMR状态的评估，而均未采用NGS的原因。
总结
NGS法与金标准方法（PCR+毛细管电泳）各有优势，未来，在进一步规范位点选择、算法及评判标准并完成中国人群的数据积累和验证后，NGS法很有可能成为MSI检测的一个重要方法；因此，PCR+毛细管电泳法目前是MSI检测的最佳选择，该方法在准确性，位点标准化，检测结果不存在异质性等方面具有明确优势。
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