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李智教授|5930例结直肠癌荟萃分析:中国人群中2B3D较单核苷酸多检出近30%的MSI-H患者

首页 » 研究 » 肿瘤 2021-03-06 桐树生物 赞(38)
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导读
广东省人民医院病理科主任李智教授主导了对中国人群结直肠癌中不同MSI检测位点Panel的阳性检出率数据的荟萃分析,研究结果和数据已经在Journal of Gastrointestinal Oncology期刊发表。
微卫星不稳定(MSI)是非常重要的泛癌种标志物,其检测结果在多个癌种中都具有多维度的临床检测意义,国内外指南共识推荐所有结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、小肠腺癌以及胰腺癌患者进行MSI检测。此外,林奇综合征相关癌种患者和有机会接受免疫治疗的实体瘤患者也推荐进行MSI的检测。因此,MSI应检尽检是上述肿瘤患者需要参考的检测策略

PCR+毛细管电泳法由于方法稳定,检测灵敏度高等特点被视为MSI的检测金标准[1],该方法中的位点选择是极其重要的,和患者后续的诊疗决策密切相关。据报道人类基因组中有1900万个微卫星位点,而错配修复系统缺陷并不会导致所有的微卫星位点不稳定,那么到底我们应该检测哪些位点呢?目前国内外指南推荐的主要有两套检测位点,一套是1997年发布的NCI(Bethesda)指南中提出的2B3D NCI Panel(BAT-25、BAT-26、D5S346、D17S250、D2S123),后欧美研究发现单核苷酸的敏感性可能高于双核苷酸,因此在2004年Revised Bethesda指南中提出,除了可以使用2B3D之外,也可以采用5 个单核苷酸微卫星位点组成的 Pentaplex Panel(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22、NR-24),后因美国Promega公司在Pentaplex Panel的基础上进行修改并生产了MSI检测的商业试剂盒(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27),因此在国外该试剂盒的应用较原Pentaplex Panel更为广泛。此外,国际大型的临床研究主要采用2B3D NCI Panel和Promega Panel用于评估MSI的状态。

不过,微卫星其实就是我们熟知的STR位点,常用于法医鉴定中,微卫星在不同人种中是存在差异的,如非裔美国人结直肠癌中的MSI-H发生率(约45%)远高于中国人群(约15%)。而上述单核苷酸和双核苷酸敏感性的比较均来自于欧美人群的数据,也就是说,在欧美人群中可能是单核苷酸的敏感性更高,但是在中国人群中是否和欧美人群一致呢?


为了回答这一问题,广东省人民医院病理科主任李智教授主导了对中国人群结直肠癌中不同MSI检测位点Panel的阳性检出率数据的荟萃分析,研究结果和数据已经在Journal of Gastrointestinal Oncology期刊发表。


为了在中国人群中探索不同的MSI检测Panel的阳性检出率,研究团队通过对PubMed、Embase、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方、维普网(CQVIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库进行检索,以获取2000年以来基于中国人群使用PCR+毛细管电泳法检测散发性结直肠癌MSI状态的研究,并通过特定标准完成文献筛选,最终17项研究被纳入分析。所有纳入分析的研究都经过Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表完成质量评估。随后将研究数据提取分组,对不同位点的Panel在中国人群中的MSI-H检出率进行荟萃分析,从而比较各个Panel的检出率数据以明确中国人群中检测检出率最高的位点组合,给中国人群MSI检测位点选择提供数据参考。


17个研究根据检测位点主要包括两个大类:第一大类为含有双核苷酸的2B3D NCI Panel,另一大类为单核苷酸的位点。其中有10项研究采用了“2B3D NCI Panel”,共计2681例样本;另外有4项研究采用了Promega Panel,共计640例样本;另有3项研究采用6个单核苷酸位点(BAT25、BAT26、NR-21、NR-24、MONO-27、NR-27),共计2609例样本。

图 1 入组研究信

通过对所有亚组的检出率进行荟萃分析,结果显示2B3D NCI Panel的MSI-H检出率高于单核苷酸,达到13.5%(95%CI:10.8-16.4);整体单核苷酸亚组的检出率为10.6%(95%CI:7.1-14.7),其中,Promega亚组检出率为12.9%(95%CI:8.3-18.3),略低于2B3D亚组,6个单核苷酸位点亚组检出率较低,为7.7%(95%CI:4.7-11.2)。相比起来,2B3D亚组比单核苷酸亚组检出率高出27.4%,比6个单核苷酸亚组检出率高出54.7%


图 2 2B3D NCI Panel 亚组MSI-H肿瘤检出率森林图


图 3 单核苷酸亚组MSI-H肿瘤检出率森林图


图 4 6个单核苷酸亚组MSI-H肿瘤检出率森林图

研究结果提示,在中国人群中,2B3D NCI Panel比单核苷酸Panel多检出近30%的MSI-H患者。


文章中提到,在二十世纪初,Revised Bethesda指南中提到单核苷酸位点检测Panel敏感性高于包含双核甘酸位点的2B3D NCI Panel[2],因此,本研究结论和指南中的观点相悖。潜在的原因之一是早期的研究均来自于欧美人群,而微卫星位点的不稳定发生率是存在人种差异的[3]。既往的多中心研究在中国人群中比较了2B3D NCI Panel与5个单核苷酸位点的检测灵敏度,结果都一致显示2B3D NCI Panel在中国人群中MSI的检测灵敏度高于5个单核苷酸位点[4, 5],本荟萃分析也再次证实这一结论,也就是说,在中国人群中的研究数据结果恰恰与欧美人群相反。由此可见,MSI检测的位点选择在不同人群中是非常关键的


除了人种差异之外,可能还存在其他的原因。我们知道MMR的缺陷并不会导致所有微卫星发生不稳定,且每个微卫星的不稳定发生率均不同,因此不同位点组合的检出率会有不同。而且在散发性和遗传性中不稳定的位点很有可能是存在差异的,有研究显示,单核苷酸位点在林奇综合征患者中的敏感性可能高于双核苷酸[2],众所周知,以往MSI检测主要用于林奇综合征的筛查,那么,这也可能是Revised Bethesda提出单核苷酸敏感性更高的原因。然而,现在MSI的检测更多是指导免疫治疗,有更多的散发性MSI-H的肿瘤患者能够从免疫治疗中获益,那么可能双核苷酸在散发性肿瘤中不稳定发生率更高,那么这也是MSI值得探索的一个新的方向。


综上,中国人群使用2B3D NCI Panel比单核苷酸Panel多检出近30%的MSI-H肿瘤,因此,2B3D NCI Panel在中国人群中的广泛使用可避免MSI-H肿瘤的漏检,通过更优的位点选择使真正的MSI-H肿瘤患者得到最大化的获益。



李智, 教授,主任医师
广东省人民医院病理科主任
中华医学会病理学分会头颈病理学组 副组长
中华医学会病理学分会神经病理学组 委员
中国医师协会病理科医师分会全国委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会全国委员
广东省基层医药学会病理学专委会 主任委员
广东省病理科医师分会 副主任委员
中西医结合学会广东病理学分会 副主任委员
中国抗癌协会广东神经肿瘤专业委员会 副主任委员
中国医师协会广东病理科医师分会神经病理学组  组长
《中华病理学杂志》等中文期刊杂志编委,《Neuropathology》杂志、《PLOS ONE》杂志等SCI收录杂志及国内核心期刊审稿专家

参考文献

1. Baudrin, L.G., J.F. Deleuze, and A. How-Kit, Molecular and Computational Methods for the Detection of Microsatellite Instability in Cancer. Front Oncol, 2018. 8: p. 621.

2. Umar, A., et al., Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(4): p. 261-268.
3. Vilar, E. and S.B. Gruber, Microsatellite instability in colorectal cancer-the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol, 2010. 7(3): p. 153-162.
4. Bai, W., et al., Screening of MSI detection loci and their heterogeneity in East Asian colorectal cancer patients. Cancer Med, 2019. 8(5): p. 2157-2166.
5. Zheng, J., et al., The clinicopathological features and prognosis of tumor MSI in East Asian colorectal cancer patients using NCI panel. Future Oncol, 2018. 14(14): p. 1355-1364.

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