【Nature】刷新近百年来人类对癌症代谢的认知，高速消耗葡萄糖的不是癌细胞本身

在过去20年中，癌症的代谢研究领域发生了爆炸式增长，且这些都基于德国著名医学家、诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1922年的研究：癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，无论是否有充足的氧气，癌细胞糖酵解都很活跃。

这种癌细胞主要使用糖解作用取代有氧循环的现象，就称作“Warburg效应”（瓦氏效应）。这是现代医学利用正电子发射断层扫描（PET）对肿瘤组织成像的基础，也是近100年来开发和完善的癌症代谢的经典理论。

然而最近来自范德堡大学的一项最新研究则认为，高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身，而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞（macrophages）的免疫细胞。并将研究成果发表在《nature》期刊上，题为“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”，这颠覆了癌症代谢的经典模型。

正电子发射断层扫描使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG），根据癌细胞的葡萄糖代谢来“照亮”癌细胞，帮助医生精准定位。但是FDG-PET并不总是能提供临床医生所期望的结果。

作者W. Kimryn Rathmell 表示：“这么多年来我一直对 PET 扫描结果是否准确抱有疑问。因为根据我对生物学的了解，我所研究的肾癌应该在 PET 成像中显示高亮，但实际情况并非如此。到底是哪些细胞正在消耗葡萄糖，这个问题 Jeffrey 和我讨论过许多次：是癌细胞，还是免疫细胞？它们是如何融合在一起的？”

为了解决这个问题，研究人员Bradley Reinfeld和Matthew Madden对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂，然后分离肿瘤，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将肿瘤分为各种细胞类型，并测量细胞中的放射性。

左起：Kimryn Rathmell, Bradley Reinfeld, Matthew Madden and Jeffrey Rathmell

他们使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于追踪细胞营养物质谷氨酰胺。研究小组还使用了包括结直肠癌、肾癌和乳腺癌在内的六种不同肿瘤模型。

他们发现，在每种情况下髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）所摄取的葡萄糖最多，其次是 T 细胞和癌细胞。相较之下，消耗谷氨酰胺最多的则是癌细胞。

该发现颠覆了肿瘤微环境中新陈代谢竞争的普遍观点。“一直以来，我们都认为是癌细胞吞噬了所有葡萄糖，因此，免疫细胞无法获取足够的葡萄糖，也无法发挥作用。而我们的数据表明营养供给并没有受限。相反，细胞按程序消耗某些营养素，并且在细胞之间营养分配：癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫细胞吸收葡萄糖。”Madden说。

过去，人们一直认为癌细胞吞噬了所有的葡萄糖，免疫细胞因此无法获得足够的葡萄糖，因此不能完成工作。

结果表明：被称为巨噬细胞的免疫细胞（非肿瘤细胞）具有较高的葡萄糖摄取水平。肿瘤微环境中不同类型的细胞会根据各自的代谢程序消耗不同的营养。这一发现可用于开发新的癌症疗法和成像策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03442-1