近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。
在第27届肿瘤防治宣传周到来之际，我们邀请到解放军总医院第四医学中心肿瘤内科的肖文华教授，与各位观众分享结直肠肿瘤精准医学最新进展。
问：目前结直肠患者需要检测的基因有哪些？
肖文华教授：
结直肠癌常规基因检测在NCCN或CSCO指南中已有明确的规定，一般来讲，KRAS、NRAS、BRAF这三个基因的检测在各个三甲医院都有覆盖。但是随着科学研究进展，我们发现结直肠癌中其它基因也可能对肿瘤治疗产生越来越多影响，尤其是靶向治疗（抗EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗和帕尼单抗），HER2、NTRK和POLD1 等基因的突变都可能会影响到抗EGFR单克隆抗体的疗效。
所以，我们在制定临床治疗决策前，或者临床怀疑患者耐药时，除了检测NRAS、KRAS和BRAF基因外，还应尽可能地关注更多基因的突变状态，例如POLD1、POLE、PTEN、SMAD4、STK11。尤其是SMAD4，我们在临床中发现，即使是NRAS、KRAS、BRAF（三阴）野生型的患者，只要携带SMAD4突变，其使用EGFR单克隆抗体疗效特别差，即便是加上化疗。除此之外我们还发现，如果SMAD4基因发生失活突变，不仅会对抗EGFR治疗耐药，还会加速肿瘤进展，后续治疗选择有限。
综上，在临床诊治过程中，我们需常规检测NRAS、KRAS和BRAF基因的突变状态，还会使用免疫组化常规检测HER2蛋白表达情况。对一些经济条件比较好的患者，我们建议他做一个大Panel的基因检测，这将有助于发现可能影响抗EGFR疗效的致病基因突变，尤其是刚才提到的几个基因的突变。也将更有利于对患者治疗疗效的预测、预后的判断乃至后续的治疗决策有更精准的判断。
问：《指南》中明确指出，RAS、BRAF基因野生型的患者可以从西妥昔单抗治疗中获益，但是也有一些基因，例如HER2、PIK3CA、PTEN及SMAD4基因突变，可能与西妥昔单抗耐药有关。肖主任您如何看待这些研究结果？
肖文华教授：
众所周知，PIK3CA和PTEN这两个基因是TRK酪氨酸激酶下游很重要的基因，无论是EGFR、FGFR还是c-MET，其下游均包含一个特别重要的信号通路：PIK3CA/AKT/mTOR信号通路。所以即使在上游阻断EGFR，由于PIK3CA发生激活突变，仍然会激活下游的PIK3CA/AKT/mTOR，这种情况下使用抗EGFR治疗疗效肯定是差的。
PTEN是一个抑癌基因，可抑制PIK3CA活性。任何原因导致的PTEN缺失（甲基化、高甲基化、移码突变、终止密码子提前等），均可能导致其对PIK3CA/AKT/mTOR信号通路的抑制作用减弱，使得该信号通路较正常细胞活跃，进而影响到抗EGFR单克隆抗体的疗效。遇到这种疗效不佳的情况，如果我们能检测到PTEN基因变异，就可以增加相应的抑制剂，再联合抗EGFR单抗进行双靶治疗，但是否会疗效更佳，仍有待进一步的临床研究结果证实。
HER2扩增或基因突变在接受抗EGFR单克隆抗体治疗的NRAS、KRAS、BRAF野生型患者群体中常见，发生比例在3%左右，通常还会伴随其他基因突变，会显著影响抗EGFR单克隆抗体治疗疗效。实际上，在我们前期的一些篮子实验研究里发现，如果HER2存在突变，单用曲妥珠单抗（赫赛汀）无效，如果HER2蛋白高表达（IHC 3+），必须要加上拉帕替尼，或者使用最新的HER2抗体-药物偶联物-DS8201a才会有效。所以目前针对于NRAS、KRAS、BRAF（三阴）野生型患者，我们至少会在免疫组化水平上会做一个常规的HER2检测。
问：基因检测可以为结直肠癌患者的化疗提供哪些指导呢？
肖文华教授：
目前来讲与化疗有效性或毒副作用相关的基因，作用机制明确，证据级别最高的基因是UGT1A1，这个基因的多态性可以指导伊立替康用药（结肠癌里常用的药物）。UGT1A1不同的基因型对于伊立替康药物的代谢有不同影响，产生的毒副作用也不同。但与欧洲人种相比，该基因的突变在中国人群比较少见，但其指示意义仍备受关注。
第二个更重要的基因是DPYD（编码DPD），该基因编码的DPD酶是降解5-氟尿嘧啶的一个关键酶、限速酶，体内80%的5-氟尿嘧啶由DPD酶代谢。目前发现，如果DYPD*2A、DYPD*13中相关的几个位点发生突变，那么DPD酶的活性就缺失或者是减低。这类患者使用5-氟尿嘧啶后无法降解，即使使用非常小的剂量，也会导致严重的毒性，甚至会导致白细胞明显下降，脓毒血症，口腔黏膜炎、胃肠道的粘膜脱落，非常严重的消化道发炎。
对于这部分患者，一般来讲使用氟尿嘧啶需要禁忌。我们曾经遇到用一片的希罗达就导致患者进ICU的情况，一片的卡培他滨500毫克剂量（平时该药物一般需要几千毫克的剂量）。所以检查这个基因，可为患者的严重毒副反应提供重要信息，对临床药物选择具有非常重大的意义。如果DPYD基因发生异常进而导致酶活性下降，我们可以避开使用该酶代谢的同类化疗药物，比如TAS102，此药物不通过DPYD的代谢，相对来讲在安全性方面就会好一些。
在化疗用药指导方面，UGT1A1和DPYD这两个基因我们用的更多一些，其它基因，目前还要进一步经过前瞻性的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究验证，得出更加真实的结果。
由于前期部分代谢酶基因检测与临床疗效的关系在临床实践中尚存在争论，所以针对其它基因，我们还要需要更多的临床试验去证实。因为这类代谢酶可在后期被其他原因诱导表达。这也解释了为什么前期基因检测提示蛋白功能受损，但后期用药过程中患者耐受性良好。
专家介绍
解放军总医院第四医学中心肿瘤内科主任
肖文华 教授
主任医师、教授、博士生导师
北京市抗癌协会 理事
中国老年协会肿瘤专委会执委
中国老年协会肿瘤专委会分子靶向专委会常委
中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员
中国药学会抗癌药物专委会委员
中国医师协会肿瘤分会委员
中国医促会肿瘤内科分会常委
《中国医药导报》、《世界华人消化杂志》编委
《中国肿瘤临床》、《中华临床医师杂志》 特邀审稿专家
国家自然科学基金委员会 评审专家
北京科学技术奖评审委员会 评审专家
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