IL-3

概述

白细胞介素-3(interleukin-3，IL-3)，又叫多集落刺激因子(multi-CSF)，是白细胞介素家族重要成员之一，主要由激活了的T细胞、巨噬细胞和骨髓基质干细胞产生，通过与其受体——IL-3R结合，在机体的造血调节和免疫调节中发挥重要作用。IL-3不但能够诱导多能造血祖细胞、骨髓细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、红细胞系细胞和巨核细胞系细胞的增殖和成熟，而且还能激活巨噬细胞的细胞毒活性、杀菌活性和杀肿瘤活性。此外，IL-3还能够调动外周血干细胞等细胞对后期激活的细胞因子如G-CSF、血小板生成素和促红细胞生成素的反应。天然的IL-3是一个分子量在14-28 kDa的糖蛋白，具体的分子量大小取决于其糖基化程度。IL-3基因位于第5号染色体的5q31.1位置，与GM-CSF、IL-5、IL-4、IL-9和IL-13相邻。[1, 2]

基因结构

IL-3全称interleukin-3，中文名为白细胞介素-3。IL-3基因位于染色体5q31.1位置，全长2,675bp，共有7个外显子，mRNA长924nt，编码由152个氨基酸残基组成的蛋白质，其中包括19个氨基酸残基长度的信号肽。

基因分子生物学功能

IL-3的分子生物学功能是通过与其受体结合来实现的。IL-3的受体(IL-3R)由α和β两个亚基组成，其中的β亚基不但可以与IL-3结合，而且还可以与IL-5和GM-CSF结合。IL-3与其受体结合后，诱导Janus激酶(Janus kinase，JAK)2、信号转导子和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)5A和STAT5B的酪氨酸磷酸化激活[3, 4]。IL-3激活的JAK-STAT5信号通路控制DNA合成，细胞周期进程，以及细胞因子诱导含SH2结构域蛋白 (cytokine-inducible SH2-containing protein，CIS，可抑制IL-3活性)、pim-1(一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其基因是致癌基因)、 制瘤素M(oncostatin M，OSM)和c-fos基因的表达。在造血细胞中，IL-3与IL-3Rβ链远端共同激活丝裂原活化激酶(MAPK)通路。此外，IL-3具有一定的免疫调节作用，能够增强IL-1和IL-2的抗肿瘤效应。总之，IL-3的作用主要表现在两方面：一方面，它能够诱导多能造血祖细胞、骨髓细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、红细胞系细胞和巨核细胞系细胞的增殖和成熟；另一方面，它能激活巨噬细胞的细胞毒活性、杀菌活性和杀肿瘤活性，增强机体自身免疫功能。因此，IL-3对造血调节和免疫调节起十分重要的作用。

参与的通路

IL-3通过与其受体结合发挥生物学功能。IL-3受体(IL-3R)属造血生长因子受体超家族。IL-3R在发挥作用时，首先形成异源二聚体或寡聚体；受体寡聚化后即通过STAT5和MAPK通路激发细胞内的信号传导(图1)。


                                            图1 IL-3通过STAT5和MAPK通路激活造血细胞分化增殖示意图                                         
（引自http://www.biocarta.com/pathfiles/h_il3Pathway.asp）

基因对疾病发生的影响

IL-3为多效细胞因子，在造血调节和免疫调节中发挥着重要作用，既可以作为某些疾病的治疗策略，又可能因其功能失常造成多种疾病。在疾病治疗方面，由于IL-3涉及多种干细胞的增殖与分化，因此美国Hoechs-Roussel公司已将IL-3应用到对骨髓功能衰竭、血小板减少、自身骨髓移植和化疗佐剂的临床试验上，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床。在因功能异常造成的疾病方面，不但与骨髓功能衰竭等造血细胞疾病相关，而且与多种炎症也相关，如类风湿性关节炎、青少年型皮肤炎等，甚至与精神分裂症也有关系。2007年，在1型糖尿病(T1D)和非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠实验中发现，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-3功能受损导致胰岛炎和胰岛β细胞功能障碍，从而证明了GM-CSF和IL-3与糖尿病相关[5]。

细胞因子主要由激活的淋巴细胞和单核细胞产生，可调节其他类型细胞的功能，在细胞免疫反应中起重要作用，在介导炎症反应中亦有重要功能。炎症是机体对于刺激的一种防御反应，通过免疫系统进行，内部表现为多种免疫细胞的激活和细胞因子的大量释放，外部表现为红、肿、热、痛。这些细胞因子，如IL-1和TNF的分泌可被内毒素、免疫复合物、物理性损伤等多种致炎因子刺激，可通过自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。特别是它们可促进内皮细胞表达粘附分子，增进白细胞与之粘着，也可以引起急性炎症的发热。TNF还能促进中性粒细胞的聚集和激活间质组织释放蛋白水解酶。虽然，IL-3不同于IL-1和TNF在炎症反应中起直接作用，但是，IL-3却作为未成熟免疫细胞生长分化的刺激因子，对炎症反应产生间接影响。此外，IL-3也能直接刺激细胞释放炎症调节因子，如组胺、白三烯(leukotriene)或者血小板活化因子。可见，细胞因子在炎症反应中起着重要作用，其基因多态性可能影响个体对炎症的反应，进而影响相关疾病的遗传易感性。

参考资料 [1].  1. Mangi, M.H. and A.C. Newland, Interleukin-3 in hematology and oncology: current state of knowledge and future directions. Cytokines Cell Mol Ther, 1999. 5(2): p. 87-95.
[2].  2. Bessler, H., M. Bergman, and H. Salman, Interleukin-3 and stress. Biomed Pharmacother, 2000. 54(6): p. 299-304.
[3].  3. Silvennoinen, O., et al., Structure of the murine Jak2 protein-tyrosine kinase and its role in interleukin 3 signal transduction. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993. 90(18): p. 8429-33.
[4].  4. Azam, M., et al., Interleukin-3 signals through multiple isoforms of Stat5. Embo J, 1995. 14(7): p. 1402-11.
[5].  5. Enzler, T., et al., Functional deficiencies of granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin-3 contribute to insulitis and destruction of beta cells. Blood, 2007.