【Cell子刊】首次绘制小细胞肺癌分子图谱，使用单细胞RNA测序揭示了推动肿瘤转移的幕后黑手——一种不寻常的细胞类型

想象一下，你将要进行一次越野旅行，在沿途的景点停下来欣赏当地的景点。您可能希望手边有道路地图册，包含不同比例尺的地图，涵盖主要公路和较小城镇的道路，或者至少有一个GPS，可以使用这些信息访问数字地图册。

直到最近，癌症研究人员还像越野旅行者一样，只拥有几个热门城市的几张地图。由于某些癌症的生长速度很快，地图很快就过时了。这种情况阻碍了医生了解肿瘤内部的真实情况和开发有效治疗方法的能力。

人类肿瘤图谱网络（HTAN）的建立就是为了改变这种状况。它的目标是开发多种癌症的高分辨率地图，以便医生能够更全面地了解肿瘤的纹理地形，包括它们如何随着时间的推移而变得更致命。HTAN由美国国家癌症研究所资助，包括美国各地的癌症中心联盟。

经过数年的艰苦研究，世界上最大的私人癌症研究中心——纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究人员——为小细胞肺癌绘制的第一张这样的图谱——现在已经准备好了，并且它充满了新的见解。

共同领导肺癌项目的MSK医学科学家Charles Rudin说道：“我们发现的最令人兴奋的事情是这些肿瘤中罕见的干细胞样细胞群，它们与患者的预后密切相关。它们在肿瘤中含量越高，预后越差。”

不仅如此，这些干细胞样细胞还具有转移特性，这意味着它们很容易扩散，研究人员在许多SCLC肿瘤中发现了它们，这些肿瘤在其他方面有很大的不同。

MSK的计算生物学家、HTAN的首席研究员，也是肺癌图谱项目的共同负责人Dana Pe'er说：“这是一个巨大的惊喜：增加了一种可能性，即这一小部分细胞可能会推动肿瘤的转移行为。”

小细胞肺癌是最致命的癌症之一。它倾向于早期和积极地传播；三分之二的病例在诊断时已经转移。化疗不是很有效。研究人员希望他们于2021年10月14日，在《Cancer Cell》杂志上发表的新图谱能够改善对该病患者的护理，发表了一篇题为“Signatures of plasticity, metastasis, and immunosuppression in an atlas of human small cell lung cancer”的文章。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.008

多年合作的努力带来了一个新的发现

构建该图谱需要来自两个专业领域截然不同的小组的多年合作：像Rudin博士这样的临床医生在小细胞肺癌方面具有疾病特异性的专业知识和计算生物学家如Pe'er博士以及她的团队。

Rudin博士指出，这篇论文有四位共同的第一作者，这是一次不同寻常的现象，证明了完成这样一项研究所需的技能的多样性。共同第一作者是Joseph Chan、Álvaro Quintanal-Villalonga、Vianne Ran Gao和Yubin Xie。

斯隆·凯特琳研究所计算和系统生物学项目的主席Pe'er博士在计算方面起到了带头作用。她是单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的专家，scRNA-seq是一套有效的基因组技术, 能够识别个体细胞内的特定基因表达谱。这项技术可以让科学家获得数百个细胞中哪些基因同时被激活的详细图像。

通过将scRNA-seq应用于从MSK患者获得的SCLC肿瘤标本，Pe'er博士和她的团队能够发现，这种罕见的干细胞样细胞群潜伏在周围肿瘤的细胞中，就像大海捞针一样。

她说：“我们永远无法通过批量RNA测序发现这些细胞，我们真的需要单细胞分析来找到它们。”（批量RNA测序是研究人员在scRNA-seq问世之前做的事情，基本上就是把肿瘤放在搅拌机里，然后对所有脱落的RNA进行测序。这是一种比较细胞基因表达平均值的直接方法。如果要寻找疾病的生物学标志物，或者不关心样本中的细胞异质性，这可能是最好的方法。）

瞄准分子变化

单细胞技术也让研究小组走得更远。在构成这个小群体的细胞中，有一个基因脱颖而出：PLCG2。这种基因产生一种蛋白质，充当“第二信使”——它将信号从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。

Rudin博士说：“PLCG2最初并没有让我觉得它是一种参与调节干细胞数量的基因。它看起来更像一只工蜂。”

但事实上，PLCG2似乎确实发挥了重要作用。科学家们发现，这种基因在这种干细胞样的人群中表达最高。当他们在癌细胞系中实验性地增加或降低它的活性时，它改变了癌细胞转移的能力。

研究人员认为这些“高表达PLCG2”的细胞可能是SCLC侵袭性的部分原因。如果是这样，它可能会为治疗开辟新的可能性。

Rudin博士说：“我们的想法是，如果我们能够制定策略，选择性地针对这些细胞群，我们可能能够抑制转移，并最终改善小细胞肺癌患者的预后。”

Pe'er 博士补充道：“我们真正想做的是设法阻止转移，但要做到这一点，我们需要更好地了解这些罕见的细胞群体，这些细胞群体似乎是驱动它的因素。这是本图集的目标。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-10-molecular-atlas-small-cell-lung.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。