【EMBO子刊】为什么癌症在染色体混乱中茁壮成长？

在《EMBO Reports》中，加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥健康莫尔斯癌症中心的研究人员描述了癌症细胞如何利用一对基本的遗传和细胞过程来促进肿瘤的生存和生长。

该研究结果发表在《EMBO》杂志2021年10月26日的一期上，题为“The unfolded protein response links tumor aneuploidy to local immune dysregulation”。

癌症是由多种类型的基因改变驱动的，包括DNA突变和拷贝数改变，范围从小的插入和缺失到整个基因组复制事件。

总的来说，肿瘤中体细胞拷贝数的改变经常导致染色体数目的异常，称为非整倍体，已经显示通过增加遗传多样性、不稳定性和进化促进肿瘤的发展。大约90%的实体瘤和一半的血液癌症存在某种形式的非整倍体，这与肿瘤进展和不良预后相关。

近年来，很明显，共存于肿瘤微环境中的细胞不仅受到外部应激源(主要是代谢源，如营养缺乏)的影响，而且还受到内部应激源非整倍体的影响。两者都激活了一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的应激反应机制，导致细胞内质网(ER，一种合成蛋白质并将其运输到细胞外的细胞器)中错误折叠蛋白的积累。

当这一主要运输/输出系统被破坏时，UPR试图通过停止错误折叠蛋白的积累、降解和去除它们并激活信号通路以促进适当的蛋白质折叠来恢复正常功能。

如果体内平衡不能迅速恢复，非肿瘤细胞就会发生细胞死亡。相反，癌细胞在这种混乱中茁壮成长，建立了一个更高的耐受性阈值，有利于它们的生存。

共同资深作者、加州大学圣地亚哥医学院的医学教授和摩尔斯癌症中心的肿瘤免疫学家Maurizio Zanetti博士与医学副教授、计算生物学家Hannah Carter博士称：“在这些情况下，它们也会拉拢邻近的细胞，逐步损害局部免疫细胞。”Zanetti此前曾在《Science》杂志的一篇评论文章中介绍过这一假说。

研究人员假设，非整倍体、UPR和免疫细胞失调可能在一个致命的三角形中联系在一起。在这项新研究中，Zanetti、Carter和同事们分析了9375个人类肿瘤样本，发现癌细胞非整倍体优先与应激反应信号的某些分支相交，这一发现与非整倍体对T淋巴细胞(一种免疫细胞)的破坏作用有关。

Zanetti说：“这是一个前所未有的雄心勃勃的目标，这就像同时询问三个主要系统（染色体异常、内源性应激反应的信号机制和邻近免疫细胞的失调）——只是为了证明一个大胆的假设。”

“我们知道这项任务很有挑战性，”Carter补充说，“我们需要创造和完善新的分析工具来测试我们在异质人类肿瘤数据中的假设，但这是一个值得冒的风险。”

他们称，这些发现表明癌细胞中的应激反应在非整倍体和免疫细胞之间充当了一种不可预测的联系，从而降低了免疫能力和抗肿瘤作用。它还证明了非整倍体细胞释放的分子会影响另一种免疫细胞（巨噬细胞）——通过破坏它们的正常功能，将它们转变为肿瘤促进因子。

作者说，这些发现为理解肿瘤进展提供了新的机会，将其作为肿瘤演化过程中染色体异常的进行性累积和抗肿瘤免疫力的进行性衰减之间的平衡，并使用信号反应来衡量和调节两者的关系。

他们说，从实际应用角度来看，为研究开发的定义染色体异常负荷的新非整倍体评分可为评估患者肿瘤进展的生物学阶段设定新的范例，并用于外推免疫状态。

Zanetti说：“它还可能提供药理或遗传干预的新机会，以干扰作为非整倍体驱动的局部免疫失调介质的UPR的特定分支。这种非免疫方法可以使癌症的免疫治疗更有效。”

共同作者包括来自加州大学圣地亚哥分校的Su Xian, Magalie Dosset, Gonzalo Almanza, Stephen Searles, Paras Sahani, T. Cameron Waller, Kristen Jepsen和Hannah Carter。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-10-cancers-chromosomal-chaos.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。