【Nature子刊】重要进展！发现个性化放疗的肿瘤特征！

放射治疗是一种有效的癌症疗法，但并非对所有人都有效。一项新的研究发现了与放疗耐药性相关的肿瘤特征，这是发展个体化癌症治疗的重要进展。

十一月三日发表在《Nature Communications》上，题为“Inhibition of histone acetyltransferase function radiosensitizes CREBBP/EP300 mutants via repression of homologous recombination, potentially targeting a gain of function”的这项研究中，美国匹兹堡大学（UPMC）希尔曼癌症中心研究人员领导的一个小组通过小鼠和实验室的人类细胞实验，查明了驱动头颈部肿瘤放疗耐药性的两个基因突变，并确定了一种使对放疗敏感的耐药癌细胞的药物。未来，可以根据特定肿瘤类型患者定制治疗方法，以改善对放疗的反应。

UPMC希尔曼癌症中心放射肿瘤学家、匹兹堡大学医学院放射肿瘤学副教授，资深作者Heath Skinner博士说：“每年，放疗可以治愈大量的实体肿瘤患者，但是很不幸，精准放疗是一个研究不足的领域。这项研究的目标是将肿瘤基因组学与放疗反应联系起来，弄清楚如何才能使患者的放疗更好地发挥作用。”

放疗通过损伤正在分裂的细胞（大多针对癌细胞，癌细胞分裂速度高于健康细胞）中的DNA，利用强大的能量来破坏肿瘤。对于放疗无应答的患者，一种于20世纪70年代首次在美国获批的名为顺铂的药物可使肿瘤对放疗敏感，但这种“一刀切”的治疗方法并不总是有效，可能具有高度毒性。

为了开发出更加个体化的方法来提高放疗效果，Skinner和他的团队开发了一种技术，用于快速筛查头颈部肿瘤，以确定与放疗耐药性相关的遗传靶标。在小鼠产生肿瘤后，研究人员对动物进行放疗，并测量肿瘤生长情况。他们发现，被称为CBP和p300的蛋白会急剧增加肿瘤对放疗的敏感性，并且提高小鼠的存活率，但只有当肿瘤中存在这些蛋白的某些突变版本时，才会出现这种情况，表明这些突变可能驱动放疗耐药性。

CBP和p300是组蛋白乙酰转移酶，这是一类在特定时间蛋白质上增加乙酰基化学基团的蛋白质。据Skinner介绍，在存在突变蛋白质的细胞中，这一过程被破坏了。

他补充道：“这对细胞产生了深远的影响，突变的蛋白质会启动DNA损伤修复，使细胞对放疗更加耐受，因为放疗会通过破坏DNA来杀死细胞。”

但研究人员发现，这些突变也可能是致命弱点。

Skinner解释说：“这就像细胞对DNA损伤修复的突变蛋白上瘾一样。因此，当该功能被移除时，这些细胞甚至比缺乏突变的细胞更容易受到放疗的影响。”

当研究小组用目前正处于临床使用开发阶段的药物抑制这些突变蛋白的乙酰转移酶功能时，放疗在杀死肿瘤细胞方面远比那些野生型或未突变的蛋白更有效。这项基于实验室的实验表明，这类药物可以改善携带这种特定类型突变的患者的放疗反应——但这仍有待检验。

为了探索该发现是否具有临床意义，研究人员检查了头颈癌以及肺癌和宫颈癌患者的数据库，这些患者可能携带相同的突变。在接受放疗的患者中，那些肿瘤中含有编码CBP或p300的基因突变的患者的生存率低于那些肿瘤中没有发生突变的患者，这一重要线索表明突变与患者的放疗耐药性有关。

Skinner认为，下一步是建立一个与放疗耐药相关的突变库。为了建立这个库，他们将研究可能以不同方式驱动放疗耐药性的其他类型的突变。他们还计划将分析范围扩展到头颈癌之外，以观察这些突变在其他肿瘤中是否具有类似的效应。

Skinner说：“精准肿瘤学就是在正确的时间找到正确的肿瘤和靶标。我们的想法是，如果您出现突变X，您会得到药物Y；如果您出现突变Z，您会得到药物A。目前我们还没有做到这一点，但是这项研究让我们更近了一步。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-cancer-features-personalized-radiotherapy.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。