【Nature】逆转疫情，你一定要知道的——抗新冠药物如何影响大流行的5个关键因素！

这是抗病毒药物的季节。在仅仅一个多月的时间里，两种抗病毒药物——都可以作为药丸服用——在首次感染后不久接受治疗的患者的临床试验中发现，可以减少COVID-19的住院治疗和死亡。

11月4日，英国成为第一个批准molnupiravir的国家。该药物由位于新泽西州肯尼尔沃思的默克（Merck）公司和位于佛罗里达州迈阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司开发。就在一个多月前，这两家公司宣布，这种名为Lagevrio的抗病毒药物将轻度或中度新冠病毒感染者住院的风险降低了一半。在英国批准后一天，位于纽约市的辉瑞公司，宣布其抗病毒药物Paxlovid将住院人数减少89%。

如果这一结果在现实世界中得到证实，这些药物可能会改变这场大流行的局面。以前针对COVID-19的抗病毒药物价格昂贵，必须在医院使用。而这些新药是小分子的，可以在家里服用。药物专利池组织（Medicines Patent Pool）执行主任Charles Gore说：“它们的制造成本相对较低。”该组织由联合国支持，总部设在瑞士日内瓦，致力于增加药品的可及性。“对于世界上大部分尚未获得良好疫苗覆盖率的地区来说，这真是天赐良机。”

但对于这些药物的效果如何，以及在最需要它们的地方使用它们的方便程度，我们知之甚少。《Nature》研究了可能决定新冠病毒抗病毒药物如何塑造大流行进程的5个关键因素。研究人员发表了一篇题为“COVID antiviral pills: what scientists still want to know”的文章。

1.新的抗病毒药物有多有效？

从新闻发布来看，这两种药物都可以在新冠病毒感染流行后不久使用，从而减少因新冠病毒感染而住院的人数，并可能减少死亡人数。但在临床试验的完整报告发布之前，一些关键的细节还没有公布。

宾夕法尼亚匹兹堡大学医学中心的传染病专家John Mellors说，研究人员将研究那些参加试验的人的年龄和种族，以及他们是否患有其他疾病。

由于抗病毒药物通常需要在感染过程的早期给予才能有效发挥作用，Mellors还将寻找更多关于何时给予药物、以及这些时间与疗效之间的关系的细节。这些信息将提供治疗机会窗口何时关闭的感觉。但这两项试验都没有足够的参与者，因此无法得出就药物预防死亡的能力得出确切的结论，但他们的治疗组没有死亡。

研究人员还渴望获得任何线索——包括进一步的临床试验——以确定这些药物是否会影响冠状病毒的传播，或者是否能预防接触过冠状病毒的人患病。

首尔的国际疫苗研究所所长Jerome Kim说，如果真的这样做，疫苗和抗病毒药物的结合可能成为控制疫情爆发的有力工具。例如，如果某个地区出现令人担忧的冠状病毒变种，那些最有可能受影响的人可以服用抗病毒药物，以补充疫苗免疫。这可以抑制病毒并防止其传播。“这为我们思考控制的方式开辟了一些新的可能性，”Kim说，“这将产生巨大的影响。”

2.这些治疗安全吗？

辉瑞和默克都报告表示，研究参与者对他们的抗病毒药物有很好的耐受性，潜在的副作用很小。但这两种药物都有可能“限制谁服用它们”的特点。

Molnupiravir通过在病毒复制过程中向病毒基因组引入突变发挥作用。这种药物的代谢物被一种称为RNA依赖性RNA聚合酶的病毒酶捕获、并整合到病毒基因组中，最终导致大量错误，使病毒无法存活。

人类细胞的基因组是DNA，而不是RNA。但一些实验室研究表明， molnupiravir也可能导致人类DNA突变。

molnupiravir的整个疗程只有五天。但Kim说，监管机构可能会谨慎行事，特别是在治疗孕妇方面。由于潜在的风险，可能会有关于使用这种抗病毒药物的警告。

Paxlovid的作用是抑制一种酶，这种酶是将某些病毒蛋白质加工成最终的功能形式所必需的。但该药物是一种抗病毒药物和另一种名为ritonavir的药物的组合，它有助于防止肝脏中的酶在有机会使冠状病毒失效之前分解抗病毒药物。ritonavir可以影响身体对其他药物的代谢，很多药物都不应与它同时服用，包括一些常用于治疗心脏病、抑制免疫系统和减轻疼痛的药物。

这意味着许多人可能无法耐受Paxlovid和ritonavir的联合用药。但Mellors 指出，这种抗病毒药物疗法也只持续几天，医生们可能会找到解决一些药物相互作用的方法。什么时候可以使用，什么时候不能使用，这将会有一个学习曲线。

3.会导致新的变体出现吗？

从理论上讲，这些药物应该对已知的冠状病毒变体有效，包括高度传染性的Delta变体。这些变异的主要特征是免疫系统和疫苗所靶向的刺突蛋白和其他区域发生了突变。

Mellors说，molnupiravir和Paxlovid的作用靶点不同，但研究人员仍需要证明这些药物对变体有效。默克公司已经做了实验室研究，表明molnupiravir对Delta和其他变种（包括在南非首次发现的β变种）有效。

另一个令人担忧的问题是，molnupiravir在冠状病毒基因组中产生突变的方式可能导致新的令人担忧的变体出现。虽然这在理论上是可能的，但Mellors认为不太可能。实验室研究表明，molnupiravir在每个病毒基因组中产生一系列突变，基因组累积的突变越多，其中一个突变削弱病毒的可能性就越大。多重突变增强病毒的可能性很低。

4.冠状病毒会对抗病毒药物产生耐药性吗？

耐药性是一个常见的问题，也是某些病毒感染（如HIV和丙型肝炎）使用抗病毒药物联合治疗的原因。“底线是我们需要联合疗法，”Katherine Seley Radtke说，他是一名正在巴尔的摩县马里兰大学研发抗病毒药物的化学家。

到目前为止，molnupiravir和Paxlovid仅作为单一疗法进行试验。11月5日，伦敦科学信息和分析公司Airfinity进行的一项分析发现，只有16项旨在招募100多名参与者的新冠病毒疗法的联合试验。无一例涉及molnupiravir或Paxlovid；大多数试验都是和抗疟药物羟氯喹联合使用，羟氯喹是一种药物，在针对COVID-19的严格临床试验中作为单一药物多次失败。

在圣地亚哥加利福尼亚大学的传染病专家Douglas Richman说，观察那些对molnupiravir或 Paxlovid病毒不反应的人很重要，以查明病毒耐药性是否是一个因素。研究人员还应密切监测那些服用药物并免疫系统减弱的人。因为这些人的感染持续时间可能更长，所以出现耐药性的机会可能更多。

5.谁能获得这些新药？

默克公司已与药品专利池组织签署了一项协议，为提供在低收入和中等收入国家生产molnupiravir所需的知识产权许可。一些仿制药公司已经开始生产这种药物。

Gore说，专利池组织正在与辉瑞公司进行讨论。两家公司都承诺采用分级定价，让中低收入国家比富裕国家支付更少的药品价格。

但知识产权并不是唯一障碍。另一个担忧是检测：在感染过程中早期服用抗病毒药物意味着各国将需要大量的COVID-19检测供应。“在一些国家，存在巨大的差距，”Kim说，“我们不希望有人在有冠状病毒样症状的情况下开这种药，但结果证明是流感，而不是COVID-19。”

即使贫困的国家买得起这种药物，它们也可能没有诊断能力正确使用这种药物。如果在症状发病后的头五天内需要给予molnupiravir，"这需要我们能够真正快速诊断人体"。对许多发展中国家——甚至一些富裕国家——来说，"这实际上是一个巨大的挑战"。

与此同时，富裕国家已经开始大量订购这些药物，这引起了人们的担忧，即它们的库存将吸收供应，并限制世界其他地区的准入。加纳库马西热带医学合作研究中心全球健康和传染病研究小组组长John Amuasi说，这种情况再熟悉不过了。“看看疫苗发生了什么。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-03074-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。