【Science】低氧条件下细胞呼吸新路径——延胡索酸作末端电子受体

科学家们早就已经注意到，即使在低氧条件下，细胞也能够维持呼吸链的某些功能。“这表明线粒体实际上可能只具有部分功能，即使氧不是电子受体，也可以维持呼吸链。”怀特黑德研究所博士后研究员Jessica Spinelli说。“我们想知道，这究竟是如何工作的？氧不是末端电子受体时，线粒体如何维持这些电子输入？”

近日发表在《Science》上，名为“Fumarate is a terminal electron acceptor in the mammalian electron transport chain”的一篇论文中，怀特黑德研究所的科学家和Spinelli领导的合作者们找到了这些问题的答案。他们的研究表明，当细胞处于低氧环境时，另一种称为延胡索酸的分子可以介入并作为末端电子受体，使线粒体在这种环境中发挥功能。这项研究是在前怀特黑德成员David Sabatini的实验室中完成的，解答了细胞代谢领域长期存在的一个谜题，并有可能会为研究造成组织低氧水平的疾病提供信息，其中包括局部缺血、糖尿病和癌症。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi7495

细胞传送系统中的新“信差”

研究人员开始研究细胞如何在低氧情况下维持线粒体功能，他们利用质谱法测量在正常和低氧条件下细胞呼吸产生的代谢物的分子数量。当细胞缺氧时，研究人员注意到一种叫做延胡索酸的分子含量很高。

研究人员在呼吸链的末端给氧添加电子时，它取得两个质子变成水。而研究人员向延胡索酸中添加电子时，它变成了琥珀酸。“这让我们认为，琥珀酸的增加实际上可能是由延胡索酸作为电子受体引起的，并且这种反应可以解释在低氧条件下线粒体功能的维持。”Spinelli说。

通常，延胡索酸—琥珀酸反应在细胞中是朝另一个方向运行的——一种称为SDH（琥珀酸脱氢酶）复合体的蛋白质复合物从琥珀酸中带走电子，留下延胡索酸。“虽然已知SDH复合体可以催化某些延胡索酸还原，但人们认为这种SDH复合体，从热力学角度来看，不可能发生净逆转，”Spinelli说。“延胡索酸在低等真核生物中被用作电子受体，但它们使用的是完全不同的酶和电子载体，而哺乳动物并不具有这两种物质。”

然而，通过一系列的分析，研究人员能够确定这种复合体确实在培养的细胞中反向运行，这主要是由于一种叫做ubiquinol（泛醇）的分子的积累，研究人员观察到这种分子是在低氧条件下形成的。

随着他们的假设得到证实，“我们想回到我们最初的问题，当细胞处于低氧环境时，SDH复合体的净逆转是否维持了线粒体功能？”Spinelli说。“因此，我们去除了SDH复合体，然后我们通过多种方式证明，失去作为电子受体的氧和延胡索酸足以中断呼吸链。”

正常细胞（WT）和缺少SDH复合体（SDH KO）的细胞中的线粒体

所有这些工作都是在培养的细胞中完成的，所以Spinelli和合作者的下一步是研究延胡索酸是否可以在小鼠模型中作为末端电子受体。

当他们试着这样做时，研究小组发现，小鼠的肾脏、肝脏和脑组织能够成功地逆转SDH复合体的活动，并使用延胡索酸作为末端电子受体执行线粒体功能。换句话说，即使在正常条件下，这些组织也会减少延胡索酸和氧以维持其功能，低氧时，延胡索酸可以作为末端电子受体“扛起重任”。

“我们认为，接下来还有很多工作要做，我们要弄清楚这个过程是如何在不同的组织中以不同的方式调控的，还要了解在疾病环境中SDH复合体是否在反向运行。”Spinelli说。

Spinelli对研究SDH复合体在癌细胞中的行为尤其感兴趣。“实体瘤的某些区域含氧量非常低，而某些区域的含氧量非常高，”Spinelli说。“思考这些细胞如何在微环境中生存是很有趣的——它们是否使用延胡索酸作为电子受体来实现细胞存活？”

这项研究发现，在低氧条件下，线粒体呼吸链中的末端电子受体是延胡索酸，而非氧。这对于研究癌症等造成组织缺氧的疾病的治疗方法提供了新思路。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-12-tissues-oxygen.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。