【Nature子刊】新技术——朝靶向性基因治疗又迈近了一步！

基因治疗是一种强大的发展技术，有潜力解决无数疾病。例如，亨廷顿病，一种神经退行性疾病，是由单个基因的突变引起的，如果研究人员能够进入特定的细胞并纠正这种缺陷，理论上那些细胞可以重新获得正常的功能。

然而，一个主要的挑战是创造正确的“递送载体”，可以将基因和分子携带到需要治疗的细胞中，同时可以避开不需要治疗的细胞。

现在，由加州理工学院（Caltech）研究人员领导的研究小组开发出了一种基因递送系统，可以特异性地靶向脑细胞，同时避开肝脏。这一点很重要，例如，因为旨在治疗大脑疾病的基因治疗，也可能产生在肝脏中产生毒性免疫反应的副作用，因此希望找到仅到达其预期靶标的递送载体。研究结果在小鼠和狨猴模型中都得到了显示，这是将该技术转化到人类身上的重要一步。

描述这一新发现的论文于12月9日发表在《Nature Neuroscience》杂志上，题为“AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset”，这项研究由加州理工学院神经科学和生物工程教授、分子和细胞神经科学中心主任Viviana Gradinaru领导。

这项技术的关键是使用腺相关病毒，或称AAVs，长期以来被认为是有希望用作递送载体的候选者。在数百万年的进化过程中，病毒进化出了获得进入人类细胞的有效方法，几十年来研究人员一直在开发利用病毒的木马样能力来造福人类的方法。

AAVs由两个主要成分组成：由蛋白质构建的外壳（称为衣壳）和包裹在衣壳内的遗传物质。为了利用重组AAVs进行基因治疗，研究人员从衣壳中取出病毒的遗传物质，并用所需的货物替代，例如小治疗分子的特定基因或编码信息。

论文共同第一作者研究生David Goertsen说：“重组AAVs被剥夺了复制的能力，这留下了一个强大的工具，在生物学上被设计为获得进入细胞的机会。我们可以利用自然生物学来衍生神经科学研究和基因治疗的专用工具。”

衣壳的形状和组成是AAV如何进入细胞的关键部分。Gradinaru实验室的研究人员近十年来一直致力于改造能够穿过血脑屏障(BBB)的AAV衣壳，并开发出选择和对抗某些性状的方法，从而得到对大脑内某些细胞类型更特异的病毒载体。

在新的研究中，研究小组开发出了跨越BBB的衣壳，特别是其中的一个——AAV.CAP-B10，它能高效地进入脑细胞，特别是神经元，同时避开包括肝细胞在内的许多系统性靶标。重要的是，神经元特异性和肝脏靶向性降低不仅发生在小鼠（一种常见的研究动物）中，还发生在实验室狨猴中。

Gradinaru说：“有了这些新的衣壳，研究界现在可以在啮齿类动物和狨猴中测试多种基因治疗策略，并建立将这类策略带到临床所必需的证据。我们能够改造AAV衣壳的神经元趋向性和肝脏靶向性下降是可能导致更安全和更有效的脑部疾病治疗选择的重要特征。”

开发在非人灵长类动物中效果良好的AAV衣壳变体是向用于人类的技术转化迈出的一大步，因为之前的AAV衣壳变体在非人灵长类动物中并不成功。Gradinaru实验室的系统体内方法，利用一种称为定向进化的过程在多个位点修饰AAV衣壳，已经成功地产生了能够跨越不同品系小鼠BBB的变异体，如本研究在狨猴中所示。

Gradinaru说：“这项研究的结果表明，在AAV衣壳表面的多个位置引入多样性可以增加转基因表达效率和神经元特异性。AAV工程赋予新趋向性和组织特异性的力量，正如我们对大脑与肝脏所显示的，拓宽了潜在的研究和临床前应用，可以使新的治疗方法用于大脑疾病。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-technology-closer-gene-therapy.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。