【Cell子刊】靶向治疗——改善更多结直肠癌患者的药物选择

结直肠癌患者是最早接受靶向治疗的患者之一。这些药物旨在阻断引发失控细胞生长的致癌蛋白，同时保留健康组织。但是一些患者无法接受这些治疗，因为他们存在促癌突变，被认为会对这些药物产生耐药性。

现在，Salk研究所助理教授，临床科学家Edward Stites利用计算机建模和细胞研究发现，更多的患者可以通过一种普通的靶向治疗得到帮助，这比之前认为的要多。相关研究结果于2021年12月14日发表在《Cell Reports》上，题为“Identification of RAS mutant biomarkers for EGFR inhibitor sensitivity using a systems biochemical approach”。

论文的资深作者Stites说：“已经尝试了所有标准治疗方案但仍看到癌症进展的结直肠癌患者需要新的方案。我们的研究表明，一种已经可用的靶向治疗每年可以使多达12000名额外的结肠癌患者受益。我们的发现是临床前的，我们希望这项研究能激励临床医生开发出进一步检验我们结果的临床试验。”

Stites感兴趣的是检测靶向EGFR（表皮生长因子受体）蛋白的药物。已知EGFR可驱动多种不同癌症类型的子集，包括肺癌和结直肠癌。

2004年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了西妥昔单抗，这是第一个阻断结直肠癌EGFR活性的药物。此后，其他靶向EGFR的药物也获得了批准。但从这些药物的早期开发开始，医生认为，RAS蛋白家族中任何一个发生突变的患者都不会对EGFR药物产生反应。因此，每当患者肿瘤的分子检测显示RAS突变时，患者就不会接受这些靶向治疗。

Stites实验室早期的研究表明，并不是所有的RAS突变都以相同的方式发挥作用，并且能够解释一个众所周知但知之甚少的规则例外。在新的研究中，研究小组结合计算和实验方法，利用这种新的解释找到更多的RAS突变，不应该引起对EGFR药物的耐药性。

研究人员使用了来自癌症的细胞，除了特定的RAS突变外，其他都是相同的。这使得他们能够比较每个特定突变如何影响对EGFR抑制药物的反应。他们发现一些RAS突变并不能阻止药物发挥作用。这些实验也让他们验证了他们的计算研究，这有助于确立新的计算方法如何有助于改善癌症患者的治疗方案。

研究者还检测了不同的RAS突变体与另一种蛋白（称为NF1）的结合程度。Stites之前的数学模型暗示NF1可以在细胞对靶向药物的反应中发挥关键作用。在他们的新研究中他们揭示了不结合NF1的RAS突变体很好地保留了对EGFR药物的敏感性，而结合NF1很好的RAS突变体对EGFR药物具有耐药性。这种与EGFR药物的关系最初并不明显，但计算模型能够从现有、不同的数据中发现它。

最终，研究者确定了10种不同的RAS突变，不排除使用EGFR抑制剂。许多对这些突变有效的药物已经被FDA批准用于其他用途，这意味着医生甚至可以在进行临床试验之前就开始给病人开这些药物。

担任Hearst基金会发展主席的Stites强调，这项研究也有助于验证他的团队开发的数学和计算方法。他说：“模型可以解决传统方法无法解决的科学问题。我们希望未来的临床试验将有助于确定获益的大小以及我们鉴定出的所有RAS突变是否对EGFR抑制药物同样敏感，以及除RAS外的其他突变如何可能影响反应的强度。”

该论文的第一作者是Thomas McFall，他曾是索尔克大学的博士后研究员，现于威斯康星医学院(Medical College of Wisconsin)工作。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-drug-options-colorectal-cancer-patients.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。