【Nature子刊】为什么一些COVID-19病例比其他病例更严重？“人源化”的小鼠提供了线索

为什么80%至90%的COVID-19感染者只有轻微症状，而10%至20%的患者面临更严重或危及生命的症状？

耶鲁大学Richard Flavell实验室的研究人员决定将这个问题提给小鼠，或者更确切地说，他们已经设计成拥有类似人类免疫系统的老鼠。这种产生的具有人类免疫系统的小鼠（人源化小鼠）是研究体内人类免疫系统的宝贵工具。

研究人员在12月17日的《Nature Biotechnology》杂志上报道称，这些“人源化小鼠”揭示了严重新型冠状病毒肺炎的原因可能在于我们自己对病毒的抗病毒炎症反应。发表了一篇题为“A humanized mouse model of chronic COVID-19”的文章：

https://www.nature.com/articles/s41587-021-01155-4

该研究还表明，两种众所周知的疗法——使用单克隆抗体和类固醇地塞米松——可以帮助治疗COVID-19感染。但就抗体而言，只有在疾病早期给予治疗才会有效。就类固醇而言，只有在疾病的后期才能有效。

在标准实验动物和人类中观察到的免疫系统对病毒的不同反应使得科学家难以确定轻度和重度COVID-19病例之间的临界点。但是Flavell的小鼠被设计成具有类似人类的免疫系统，为回答这个问题提供了机会。

耶鲁大学免疫生物学教授兼该论文的资深作者Flavell说：“如果你用SARS-CoV-2感染标准实验室小鼠，它们会被感染，但不会重病。但是我们人源化的老鼠生病了，而且没有好转，它们的整个免疫系统都在‘燃烧’。”

研究团队由Damon Runyon癌症研究基金会的霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员、第一作者Esen Sefik领导，将从重病患者身上采集的SARS-CoV-2病毒引入人源化小鼠的鼻腔，然后跟踪疾病过程。

他们发现，感染的小鼠表现出与重症人类患者相同的症状，例如肺损伤，体重减轻和损害组织的高度持续的炎症免疫反应。然后，他们用洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig提供的单克隆抗体治疗小鼠，并像HHMI研究人员Flavell一样。他们发现，这些特异性靶向病毒的抗体如果在感染之前或之后非常早地给予是有效的，但是如果在感染的后期使用，则几乎无法抑制症状。

单克隆重组抗体作为预防和治疗干预措施影响疾病结局

相反，在感染的早期阶段，免疫抑制剂地塞米松在抑制对病毒至关重要的初始免疫反应时，对小鼠是致命的。与晚期治疗形成鲜明对比的是，与未治疗的小鼠相比，早期地塞米松治疗的小鼠在7dpi时濒临死亡，体重迅速下降（图j）。然而，它通过抑制已经开始损害器官的炎症反应来帮助清除疾病后期的感染。

准确的皮质类固醇时机对于平衡病毒清除率和预防免疫病理学是必要的

Sefik说：“在疾病早期，强烈的免疫反应对生存至关重要。在疾病的后期，这可能是致命的。”

科学家们说，“人源化”的小鼠模型也可能揭示所谓的长期和严重的新型冠状病毒肺炎的原因和潜在治疗方法的有力线索。

这项研究是与耶鲁大学的Akiko Iwasaki，Craig Wilen，Yuval Kluger，Eric Meffre和Stephanie Halene共同合作完成的。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-covid-cases-severe-humanized-mice.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。