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【Science子刊】40年了!被自己独特的生物学“治愈”的艾滋病患者可能打破这一现状，隐藏着结束全球祸害的秘密

首页 » 《转》译 2022-01-05 转化医学网赞(7)

导读	40年前（1981年），艾滋病首次进入世人的视线。当时的人们或许想不到，最初只在寥寥数人身上出现的罕见疾病，成为已经持续40年、深刻影响社会的全球性疾病。但是，有一群“精英控制者” ，在不需要抗逆转录病毒药物甚至干细胞移植的情况下就可以自然抑制病毒。除了之前两位备受关注的“旧金山病人”和“埃斯佩兰萨病人”，她们打破了长期以来认为艾滋病毒感染是终生不变的教条，新的研究集中在更大的精英控制者群体身上，揭示了精英控制者如何能够在没有药物治疗的情况下消除艾滋病毒感染，发现了精英控制者和需要终身抗逆转录病毒治疗的人之间的差异。

一些被诊断患有艾滋病毒的人能够在没有抗逆转录病毒药物甚至干细胞移植的情况下就可以根除病毒，他们拥有自然抑制病毒并实现医学上可验证的治愈的能力。

科学家称这种小群体为“精英控制者” （elite controllers），反映了他们控制最臭名昭著的病毒之一的独特能力。

最近几个月，这些患者中有两名患者在科学文献中名声大扬，每位患者主要以代号命名：“旧金山病人”（San Francisco Patient）和“埃斯佩兰萨病人”（Esperanza Patient）。两位都是在医学期刊和科学会议上因从体内消灭艾滋病毒而备受关注的女性。

除了这两个著名的例子之外，波士顿Ragon研究所的新研究集中在一个更大的精英控制者群体身上——总共58人——他们凭借其独特的生物学能力也能够控制病毒。把精英控制者与42名接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者进行了比较，这些患者代表了全球绝大多数艾滋病病毒感染者。

该研究所的免疫学家在《Science Translational Medicine》杂志中表示，他们发现了一系列深刻的新线索，这些线索指向精英控制者根除病毒的异常能力。一个原因是强大的免疫反应，但另一个研究重点是潜伏的病毒基因序列在人类基因组中被搁浅。这些序列倾向于嵌入进偏远地区的染色体中，在那里它们不太可能复制，但更有可能被免疫力发现。研究人员发表了一篇题为“Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers”的文章：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl4097

这项研究为了解“感染艾滋病毒意味着什么”打开了一个新的窗口。据估计，全球有3800万人感染了艾滋病毒。自从40年前开始艾滋病毒大流行以来，全世界已有数百万人死亡。

大多数患者终生服用抗逆转录病毒药物来控制病毒，但精英控制者可以在不需要药物的情况下轻松地长时间抑制艾滋病毒。尽管旧金山病人于1992年被感染这种病毒，但她已经将病毒控制了数十年。她的存在——以及其他精英控制者的存在——打破了长期以来认为艾滋病毒感染是终生不变的教条。

这些新发现加入了越来越多的研究，最终可能为未来的药物干预奠定基础，帮助绝大多数艾滋病患者消除病毒，这些药物干预的原则是科学家从精英控制者那里学到的，他们已经实现了所谓的“消除性治愈”。

该研究的第一作者Xiaodong Lian博士与他的同事一起写道：“越来越多的证据表明，有效的细胞免疫反应对HIV-1复制的持久的无药控制是可行的。”

Lian和该团队的其他成员研究了他们所谓的免疫系统微妙的“脚印”，揭示了精英控制者如何能够在没有药物治疗的情况下消除艾滋病毒感染。来自他们实验的数据表明，在精英控制者体内存活的人类免疫缺陷病毒可能面临来自免疫系统细胞的更大压力。结果，病毒无法躲避免疫系统的强大军队。

这个波士顿的研究团队明白，免疫系统是名副其实的“军火库”，具有强大的抗病毒活性。然而，对于大多数感染艾滋病毒的人来说，免疫反应严重受损，这就是为什么抗逆转录病毒药物对生存至关重要的原因。这些药物通过阻止病毒复制而起作用。

Lian在报告中断言：“我们全面追踪了抗病毒免疫反应对来自精英控制者的完整和有缺陷的原病毒序列的影响，指的是HIV将其遗传物质插入宿主细胞DNA的病毒状态。”

“原病毒”（前病毒）一词不仅是理解Lian博士和他的同事正在研究的内容的关键，而且也是了解绝大多数感染病毒并依赖抗逆转录病毒药物的人感染HIV的持久性的关键。原病毒是一种基因序列，已将自身整合到宿主的DNA中。这种隐身行为使病毒保持潜伏状态——并隐藏在体内。

当宿主细胞复制时，HIV不是像自由传播的病毒那样进行复制，而是“阴险”地复制，这意味着当细胞静止而不复制时，HIV也不会复制。并且由于原病毒序列已经渗入宿主的DNA中，因此在该原病毒潜伏期内免疫系统不会对HIV的存在发出警报。

事实上，当艾滋病毒通过将其基因组复制到宿主的DNA中，而整合到宿主的遗传机制中时，它就创造了所谓的病毒库。

Lian和Ragon研究所的团队发现，对于精英控制者来说，艾滋病毒感染的功能不同，他们通过研究完整和有缺陷的原病毒得出了这个结论，是因为它们都存在于精英控制者的染色体中。

他们还发现，控制者的原病毒突变少于需要抗逆转录病毒治疗的人。突变通常进化以帮助病毒逃避T细胞的识别。Ragon团队报告的另一项发现显示，精英控制者的原病毒更可能被隔离在染色体区域，在那里它们不容易复制，但可以被免疫系统“巡逻队”轻易检测到。

这些发现帮助免疫学家——Ragon研究所以及世界各地的免疫学家——突出了精英控制者和需要终身抗逆转录病毒治疗的患者之间的差异。

Lian写道：“最近的研究已经开始揭示精英控制者和大多数抗逆转录病毒治疗患者中持续存在的病毒宿主之间的显著差异。”

所有这些新发现都有助于揭开精英控制现象背后的一些谜团。Ragon研究所去年在《Nature》杂志上报道说，旧金山病人，一个精英控制者，在基因组中没有完整的原病毒序列。她完全没有感染艾滋病毒。根据Ragon研究所的研究，这表明旧金山病人的免疫系统可能已经完全消除了女性的HIV病毒库。科学家称这种罕见的现象为“消除疗法”。

另外两名患者，加利福尼亚州已故的Timothy Brown，俗称“柏林病人”，以及英国的Adam Castillejo，被称为“伦敦病人”，均被宣布治愈了艾滋病。然而，这两个人都接受了干细胞移植治疗，使得他们的免疫系统消除了病毒。rown在2020年死于癌症的血液大幅反弹。旧金山病人和埃斯佩兰萨病人都没有接受过能为患者提供新的血液供应的干细胞手术，即骨髓移植手术。

与旧金山病人一样，来自阿根廷的精英控制者埃斯佩兰萨病人在科学家研究了惊人的11.9亿血细胞和5亿组织相关细胞时，没有完整的HIV原病毒。上个月，Ragon研究所的科学家在《 Annals of Internal Medicine》上发表了关于她的病例的报告。