【研究】基因“开关”的选择，或许是治疗遗传性疾病的新方向！

实际上，两条X染色体中有一条是多余的。因此雌性哺乳动物的细胞会关闭其中一条，但仅仅只是在细胞开始分化为组织的时候。

最近，一个来自柏林的研究团队发现了细胞是如何“计算”染色体数量的，以及细胞是如何去感知染色体处于哪个发展阶段的。

雌性哺乳动物的细胞存在染色体剂量的问题，因为她们拥有身体所需两倍的X染色体数量。因此，在早期胚胎发育阶段，其中一条染色体是随机选择关闭的。X 染色体失活特异转录因子（Xist）被激活并且制造出许多RNA分子，它将一条染色体包裹起来并收缩成一个小的块状物。

但是，在两条染色体都存在的情况下，细胞是如何得知在特定时刻关闭其中一条的呢？马克斯·普朗克分子遗传学研究所(MPIMG) Lise Meitner小组组长Edda Schulz领导的一个研究小组在小鼠干细胞中找到了这个数十年谜题的答案，并将他们的研究结果发表在《Molecular Cell》杂志上。题为“Distal and proximal cis-regulatory elements sense X chromosome dosage and developmental state at the Xist locus”。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)01025-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS109727652101025X%3Fshowall%3Dtrue

这位柏林科学家发现了一个基因回路，它接收细胞发育阶段的信息，然后将其传递给Xist基因。“我们发现了负责感知细胞是否结束干细胞状态的控制区，”Edda Schulz说。

最新发现的基因开关被称为“Xert”，它是调控序列“增强器”家族的成员。其本身不足以激发失活程序。当细胞中存在两条X染色体，如果Xist可以自由接近它们且没有受到其他因素影响，它才会对发育信号做出反应。只有同时满足这两个条件，Xist才能让“多出来的”那条X染色体进入沉默状态。

（在雌性小鼠干细胞中使两条X染色体中的一条失活:X失活基因Xist产生许多RNA拷贝(粉红色)，这一过程是由X染色体上一个叫做Xert(黄色)的小区域驱动的。 整个基因组着色成蓝色。）

https://www.eurekalert.org/multimedia/813431

Xist周围的DNA分子处理着不同来源的信息。Schulz说：“就像电脑一样，细胞也具有启动和关闭程序。只是不像用电线和硅做成的机器那样，细胞的回路是由相互连接的分子组成的，或者是由化学反应形成的。

Schulz实验室的科学家，也是该项研究的第一批研究人员Rutger Gjaltema说：“我们的目标是在不知道结构图的情况下勾勒出基因回路，最终，我们得到了一张关于Xist调控情况近乎完整的画像。“

在最初的筛选实验中，科学家们检测了X染色体上138个DNA片段，它们似乎以某种方式在Xist基因周围传递信息。对于每个片段，他们又设计了一小段可以分别靶向并消除潜在的基因开关的DNA，。研究人员把这些小片段放入类病毒粒子中，用它们感染细胞，并观察Xist RNA的生成在哪种情况下增强，在哪种情况下受损。

Schulz团队的另一位科学家，同时也是该项研究的第一批研究人员Till Schwämmle说：“我们追踪了大量已知的Xist调控分子，这绝对是一个很好的信号，因为它证实了我们的方法是有效的，当然，更激动人心的是，在研究中出现了大量完全未知的序列。”

为了调查新序列的作用，Gjaltema和Schwämmle分别比较了它们在干细胞、发育细胞以及有两条或一条X染色体的细胞中的活性。他们注意到在基因开关之间似乎存在着分工，并且似乎出现了显著的空间分离。

第一种开关临近Xist及其启动序列，只有当存在双倍剂量的伴 x 染色体的编码酶出现时，它才会打开。一旦拥有足够多的酶，Xist基因便开始靠近Xert增强器。然而，如果只有一条染色体，酶的剂量不够，Xist就不会启动。

第二种开关不在Xist附近，“Schulz解释道：”与其他发育基因相似，增强器离靶向Xist基因相对较远，为了触碰到它，DNA不得不弯曲成环状。“MPIMG的Stefan Mundlos团队研究了Xist基因附近DNA的三维结构。”我们证实了DNA链上相去甚远的标记是能整合在一起的。“

“两条信号转导线是相连的，“Schulz说：”靠近Xist的区域“武装“了这一机制，就像双控开关一样。当细胞发育的足够完善之后，增强器会”扣动扳机“。

Schulz说这些新发现为进一步研究X染色体失活提供了线索。然而，虽然Xist的调节机制是动物界是独有的，但基因的控制机制却并非如此。Schulz相信Xist调控也可以用于更好的了解其他发育基因：“X染色体失活本身就是一个吸引人的课题，但最重要的是，它对于更好的了解人类基因组的调控关系是非常有价值的。”（转化医学网360zhyx.com）

参考链接： https://www.eurekalert.org/news-releases/939359

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。