【Science子刊】CAR-T疗法如何更“牛”？双受体T细胞：有望减少癌症复发并提高免疫疗法的有效性

尽管使用T细胞治疗的患者缓解率很高，这些T细胞在实验室中被认为是精英癌症战士，但仍有相当多患者的癌症总是会复发。

据估计，CAR-T细胞疗法——突破性的癌症免疫疗法——有30%到40%的持久缓解的成功率。这意味着相当多的病人没有这么幸运。为了提高成功率，世界各地实验室的医学科学家正在寻找使CAR-T细胞癌症治疗更有效的方法。

CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)最初是从患者血液样本中分离出来的T细胞，但这些细胞是在实验室中使用基因改造，使T细胞在其表面表达一种寻找并摧毁癌症的受体。

这种特殊的受体被称为嵌合抗原受体(CAR)，被设计成与特定的靶标结合——癌症的抗原——一种被称为CD19的分子复合物。癌细胞的破坏是很快的——事实上，如此之快以至于人们已经知道这种疗法可以迅速迫使一些癌症得到缓解。CAR-T细胞治疗用于治疗某些血液癌症，主要是急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

在将CAR-T细胞注入患者体内之前，它的细胞群会扩展成一支强大的军队。实验室培育了数百万个改变的T细胞，然后将它们运回患者的医院。一旦返回，改良的T细胞变得更强、更大胆、更能寻找癌症。携带嵌合抗原受体可以让这些T细胞捕获并摧毁癌细胞。因为它们昼夜不停地寻找和破坏恶性细胞，一些医生把CAR-T细胞疗法称为“活的药物”。

Afroditi Katsarou博士在《Science Translational Medicine》杂志上报道说：“嵌合抗原受体细胞免疫疗法已成为一种有前途的癌症治疗工具。”尽管该疗法在血液癌症中效果最好，但并不推荐用于所有类型的恶性肿瘤。作为一种治疗实体肿瘤的方法，该方法仍在研究中，尽管新出现的临床研究暗示最终取得成功，但实体瘤对CAR-T细胞的反应率不如血液癌症高。

Katsarou是这项新研究的第一作者，他和荷兰阿姆斯特丹大学医学中心血液学部门的一组科学家正在着手一种新的方法，该方法涉及将两个而不是一个工程受体连接到T细胞上。来自荷兰各地的科学家正在与阿姆斯特丹的团队合作，以及一个由国际科学家组成的合作小组，包括纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和波士顿哈佛医学院的美国研究人员。

这项新的研究发表在了《Science Translational Medicine》上，发表了一篇题为“Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence”的文章：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1962

他们的目标是解决CAR-T细胞癌症治疗中最大的问题之一:它并不是对每个人都有效。据科学家们描述，癌症在相当一部分患者中复发。阿姆斯特丹领导的团队认为，双受体策略可以提高这种免疫疗法的有效性，并降低治疗失败率。

科学家们认为，拥有两个受体的T细胞可以使CAR-T细胞对抗癌症的能力加倍。使用双重策略还可以增强CAR-T细胞在血液中的持久性。因此，人们希望这种新型的CAR-T细胞能够追踪传统的单受体CAR-T细胞所没有发现的隐秘的恶性细胞。科学家们说，拥有两个受体可以减少癌细胞重新出现(使患者病情复发)的可能性。

Katsarou在《Science Translational Medicine》杂志上写道:“第二代CARs能够提供联合激活和共刺激信号，已显示出令人印象深刻的临床反应。”

近五年前，第一个CAR-T细胞疗法被批准后不久，医生们注意到这种疗法对一些血液癌患者比其他患者效果更好。Katsarou写道:“CAR-T细胞高度依赖于靶抗原密度，因此，当抗原表达低于某一阈值时，CAR-T细胞就会失去功能。”

根据研究团队的说法，大多数的复发要么是由于CAR-T细胞在输血后持续的时间不够长，要么是由于CAR-T细胞难以识别携带较少抗原的癌细胞。合作小组报告表示:“T细胞衰竭和持久性降低是限制CAR-T细胞疗效的其他主要因素。”

在他们的研究中，Katsarou和同事在实验室培养皿和动物模型中检测了双受体T细胞。细胞的性能表明，这种类型的修饰可以解决双重挑战——即CAR-T细胞寿命较差和对低抗原密度无效，这阻止了改变的细胞对许多患者的作用。这项研究的关键是引入T细胞的两种受体：一种是传统的嵌合抗原受体，另一种是嵌合共刺激受体(CCR)。

科学家在他们的研究中报告说，与传统的CAR-T细胞相比，CAR-CCR T细胞组合对“培养的低抗原多发性骨髓瘤和白血病细胞”更敏感。研究人员发现，这种新的双受体T细胞在多发性骨髓瘤和低抗原白血病小鼠模型中也扩增并持续更长时间，这使得延长了生存时间并延缓了癌症进展。

CAR-T细胞疗法，也被简单地称为CAR-T，是由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学科学家Isabelle Rivière, Michel Sadelain和Renier Brentjens开创的。他们看似简单的假设是，如果对T细胞进行修饰，就可以消灭癌症，这一假设成为一系列实验室和临床研究的基础，而且这一研究耗时近20年。2017年，首个能够诱导T细胞嵌合抗原受体表达的药物获得批准。

这种治疗被定义为个体化或定制，因为患者自身的细胞是关键成分。医生将患者的血液样本送到药品制造商的实验室，在那里，T细胞被修改以识别癌症靶标，OK CD19。这种“超级充电”的细胞需要三周的时间才能送回患者的医院。

目前，美国食品和药物管理局批准了5种CAR-T细胞药物:Abecma、Breyanzi 、Kymriah、Tecartus 以及Yescarta。

在输注“改变的”T细胞的患者中，副作用包括发烧、头晕、头昏、恶心、呕吐和腹泻。更严重的副作用也有记录，例如心律不齐和呼吸困难。

科学家们希望，涉及双受体T细胞的早期研究为提供这种疗法的新方法奠定了基础。Katsarou和他的团队总结道：这种策略的应用可以改善临床结果，加速CAR-T细胞治疗各种恶性肿瘤的进展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-01-lab-cells-artificially-endowed-cancer-seeking.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。