【年终盘点】2021年类器官领域必看的精华研究内容

类器官属于三维（3D）细胞培养物，包含其代表器官的一些关键特性。此类体外培养系统包括一个自我更新干细胞群，可分化为多个器官器官特异性的细胞类型，与对应的器官拥有类似的空间组织并能够重现对应器官的部分功能，从而提供一个高度生理相关系统。与传统2D细胞培养模式相比，3D培养的类器官包含多种细胞类型，突破了细胞间单纯的物理接触联系，形成了更加紧密的细胞间，细胞与基质间高度相互作用，形成具有功能的“微器官”，能更好地用于模拟器官组织的发生过程及生理病理状态，因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。到目前为止，类器官培养已用于各种组织，包括肠道、肝脏、胰腺、肾脏、前列腺、肺以及大脑等。

随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，类器官应用到了各大研究领域。在这里，我们收集了一些2021年类器官领域的重要研究内容，供科研工作者参考。

2021年12月2日，在《Cell Stem Cell》上，发表了一篇 “Co-emergence of cardiac and gut tissues promotes cardiomyocyte maturation within human iPSC-derived organoids”的研究，科学家们从人类诱导的多能干细胞（2012年的诺贝尔生理学或医学奖授予了iPSC技术）中培育出心脏类器官，模仿肠道和心脏组织如何从干细胞中协同产生，并且这种类器官可以作为研究发育中的器官和组织间信号传导的工具。此外，产生的类器官不仅含有心脏细胞，还含有肠细胞。新的类器官带来了更复杂和成熟的心脏结构，心脏细胞的类型和比例及其电特性与真实胎儿心脏也高度相似。相比之下，不含肠组织的常规类器官中的细胞仍然停留在转化为心脏细胞的更早阶段。而且，这种新的类器官能保持在培养皿中存活超过1年，可作为长期实验室研究的稳健系统。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00455-0

11月9日，在《Cell Discovery》上，发表了一篇”Establishment of human distal lung organoids for SARS-CoV-2 infection”的研究。由SARS-CoV-2引起的COVID-19正在成为一场严重的大流行，为了解SARS-CoV-2感染的机制，开发有效的药物，迫切需要合适的模型，可用于真实模拟人体病毒感染。几种细胞系已被广泛用于研究病毒感染、复制机制和筛选抗病毒药物。表达人类ACE2和仓鼠的小鼠模型也被用于模仿SARS-CoV-2感染。然而，细胞系和动物模型都有局限性，不能准确捕捉人体生物学的关键特征。作为一种新型的研究模型，人类多能干细胞生的类脏器，如肺、结肠、大脑等，已被用于SARS-CoV-2感染。然而，这些hpsc衍生的类器官代表了胎儿表型，但在成人中不是完全成熟的状态。本研究从远端肺实质组织建立人远端肺类器官(hDLO)，研究SARS-CoV-2的感染动力学，观察感染的类器官的细胞动力学变化，与COVID-19患者的临床特征相似。

https://www.nature.com/articles/s41421-021-00346-2

10月18日，在《Experimental&Molecular Medicine》上，发表了一篇“Gastrointestinal cancer organoids—applications in basic and translational cancer research”的研究，探讨了胃肠癌类器官在基础癌症生物学和临床转化中的不同应用。来自胃肠道肿瘤患者的三维微型器官或“类器官”可以为癌症生物学提供新的见解，并指导合适的治疗方法的选择。通过适当组合生长因子培养胃肠道肿瘤细胞，研究人员可以产生微型再现原发恶性肿瘤关键特征的类器官。这些类器官可用于确定对特定患者最有可能有效的治疗策略，或评估原发肿瘤和转移瘤之间的差异。

https://www.nature.com/articles/s12276-021-00654-3

9月13日，在《Nature Materials》上，发表了一篇“A microenvironment-inspired synthetic three-dimensional model for pancreatic ductal adenocarcinoma organoids”的研究，表示利用人工合成的新型凝胶可轻松培育出胰腺“类器官”，并精确复制人体胰腺。他们之前尝试过的其他方法过于复杂，或者无法重现活组织中的微环境。但使用这种新型凝胶，研究人员能够将胰腺“类器官”与他们在活体小鼠身上研究过的组织进行比较，发现肿瘤”类器官”表达了许多与胰腺肿瘤相同的整合素。此外，通常围绕肿瘤的其他类型的细胞，包括巨噬细胞（一种免疫细胞）和成纤维细胞（一种支持细胞），也能够在微环境中生长。

https://www.nature.com/articles/s41563-021-01085-1

8月23日，在《Nature Neuroscience》杂志上，发表了一篇“Identification of neural oscillations and epileptiform changes in human brain organoids”的研究，加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的研究人员开发了大脑类器官，由人类干细胞培养出来的3D脑结构，显示出类似于在活体人脑中发现的有组织的活动波。而且这些3D大脑类器官遵循着一个内部时钟，它在实验室环境中的发育进展与生物体内部发育过程是平行的。在细胞培育过程中，生长了大约280天就达到成熟，然后它们能够模仿婴儿大脑的多个生理特征。

由于类器官不能复制人脑的各个方面，例如，它们缺乏血管，而且它们与早期发育的大脑相似，而不是与成人大脑相似，因此类器官在研究大脑疾病方面的应用会受到限制。但加州大学洛杉矶分校的这项新研究表明，尽管如此，它们仍然可以用来测试各种各样的大脑功能、疾病和药物，比如用于临床前癌症的治疗检测及药物药效和毒性测试——而这些都无法在皮氏培养皿中用脑细胞进行研究。

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00906-5

7月27日，在《Cell Reports》上，发表了一篇“A pan-cancer organoid platform for precision medicine”的研究。患者来源的肿瘤类器官(TOs)正在成为研究癌症生物学和开发新型精准医学疗法的高保真模型。然而，由于缺乏可扩展和可复制的方法来开发和描述这些模型，将TOs用于基于系统生物学的方法受到了限制。研究人员描述了一种稳健的泛癌TO平台，该平台采用化学定义的培养基，在从1000多名患者获得的培养基上进行优化。重要的是，利用这种方法证明了肿瘤遗传和转录组的一致性，并进一步优化了类器官起始和繁殖的最小培养基。此外，他们展示了一种基于神经网络的高通量方法，用于无标记、基于光显微镜的药物分析，能够预测药物反应中患者特异性的异质性，并适用于实体癌。泛癌症平台、分子数据和基于神经网络的药物分析可以作为资源，加速在精准医学研究和个性化治疗分析规划中广泛实施类器官模型。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00846-9

6月9日，在《Cell Host&Microbe》上，发表了一篇“Organoids and organs-on-chips: Insights into human gut-microbe interactions”的研究。肠道菌群在人类健康和疾病中的重要和多样化的作用日益被认识到。从宏基因组微生物组测序研究和小鼠-人类物种间差异推断因果关系的困难，推动了复杂的人类肠道-微生物相互作用体外模型的发展。在此，回顾了微生物与肠道和结肠上皮细胞共培养的最新进展，并将快速发展的类器官和器官芯片领域与其他标准模型进行了比较。研究描述了如何通过微生物和上皮细胞相互作用的特定的个体过程可以在体外重现。使用细菌、病毒和寄生虫感染的例子，强调了每种培养模型的优势，并讨论了当前趋势和未来构建更复杂共培养的可能性。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(21)00150-5

5月11日，在《Stem Cell Reports》上，发表了一篇“SARS-CoV-2 targets glial cells in human cortical organoids”的研究，表述了使用人类胚胎干细胞衍生的皮质类器官来研究SARS-CoV-2是否可以在体外感染脑组织并发现皮质类器官可以在低病毒滴度和6小时内被感染。研究表明神经胶质细胞和脉络丛细胞在模型中被优先靶向，但不是神经元。研究还在SARS-CoV-2感染的细胞中发现了血管紧张素转换酶2的表达；但是，不会发生涉及DNA片段化的病毒复制和细胞死亡。研究人员相信该模型是研究SARS-CoV-2感染在脑组织中的细胞效应的一个易于处理的平台。

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00046-1

4月12日，在《npj precision oncology》上，发表了一篇“Patient-derived organoids as a predictive biomarker for treatment response in cancer patients”的研究，揭示了用患者来源的类器官作为癌症患者治疗反应的预测生物标志物。癌症治疗的一个关键限制是缺乏有效的预测性生物标志物，需要有效的预测性生物标志物来实现个性化医疗，提高癌症患者的治疗效果和生存率，降低毒副作用和治疗成本。一种有希望的预测性生物标志物是使用患者源性类器官（PDO）进行个体化肿瘤反应测试，其中抗癌剂在PDO上进行离体筛选以预测临床反应。PDOs已被开发用于多种肿瘤，是由上皮细胞组成的干细胞来源的三维自组织结构，模仿其相应的肿瘤。PDOs通过其固有的异质性、长期稳定性、高通量筛选的适用性和捕获肿瘤特征的增强能力，与以前的模型相比，代表了一个优越的临床前模型系统。

https://www.nature.com/articles/s41698-021-00168-1

3月15日，在《Cell Death Discovery》上，发表了一篇 “Human pluripotent stem cell-derived alveolar organoids for modeling pulmonary fibrosis and drug testing”的研究，肺纤维化(PF)发病机制的有效治疗方法的发展由于缺乏能概括疾病病理生理学的体外人体模型而受到阻碍。在这项研究中，研究人员生成了来自人类多能干细胞(hPSCs)的肺泡类器官(AOs)，用于作为PF模型和药物疗效评估，并表明修饰的MGF-E8蛋白具有治疗PF的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41420-021-00439-7

2月8日，在《Nature Biotechnology》上，发表了一篇“Human heart-forming organoids recapitulate early heart and foregut development”的研究，早期组织发育的类器官模型已经被用于肠、脑、肾和其他器官，但类似的方法还没有用于心脏。在这项研究中，研究人员生成了复杂的、高度结构化的三维心脏形成类器官(HFOs)，在相应的发育阶段与体内对应物表现出高度相似性。研究人员将HFOs应用于体外基因缺陷的研究，通过证明NKX2.5敲除的HFOs表现出与之前在转基因小鼠中观察到的心脏畸形类似的表型。

https://www.nature.com/articles/s41587-021-00815-9

1月8日，在《Cell Research》上，发表了一篇“Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration”的研究，北京大学邓宏魁、徐君、李程为共同通讯作者。研究人员建立了一个培养条件，在体外产生和培养具有损伤再生特征的新型小肠类器官。与传统的肠类器官相比，这些新的类器官显示出深刻复杂的隐窝-绒毛结构和显著丰富的损伤相关的再生特征，如胎儿样标志物，称为增生性肠类器官。重要的是，增生性肠类器官显著富集了损伤反应性干细胞群，类似于那些在体内损伤时出现的干细胞群。在此条件下，研究人员发现，小分子表观遗传调节剂VPA和EPZ6438的组合对调节肠道类器官的增生特征至关重要，并在体内损伤时促进肠道上皮的再生。

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00453-x

还有很多类器官领域的学术文章刊登在各大权威期刊。2021年，类器官被列入“十四五”国家重点研发计划重点专项。随着生命科学的发展，人类想要更好地攻克各种疾病，已经不能仅仅满足于动物模型，复制和重建人类器官成为科学家们尝试发展的方向之一。然后，类器官诞生了。类器官作为一种基于3D体外细胞培养系统，建立的与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型，可成为患者在体外的“试药替身”、为每个患者制定有效的治疗策略、用于免疫治疗的临床前评价等。目前，类器官在再生医学、基因编辑、精准医疗、器官发育、疾病建模等方面表现出了良好的应用潜力。《Nature Methods》如此评价类器官技术：利用干细胞直接诱导生成三维组织模型，为人类生物学研究提供了强大的方法。类器官正在成为研究疾病的“好帮手”，希望它能不断迎来突破，更好地为研究人员与患者助力！（转化医学网360zhyx.com）

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。