【年终盘点】2021年新冠必看的精华研究内容

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的COVID-19已经席卷全球，高传染率、高死亡率，是对整个地球人类的一次大挑战。2021年11月26日，世界卫生组织又定义了第五种“关切变异株”，取名Omicron（奥密克戎）变异株。但是经过近两年来的摸索，新冠药物与疫苗的研发正在如火如荼地开展，本文通过对新型冠状病毒的变异、临床表现、治疗和疫苗等方面，盘点了2021年度COVID-19研究的精华内容。

2021年12月23日，在《Nature》上，发表了一篇”SARS-CoV-2 infection in free-ranging white-tailed deer”的研究，科学家们在俄亥俄州东北部六个地方的自由放养的白尾鹿中检测到至少三种新冠病毒变异毒株。野鹿可能被感染的事实，让人们联想到——可能已经在人类之外建立了一个新的维持宿主。是否会使未来的COVID-19缓解和控制计划复杂化？因为白尾鹿作为SARS-CoV-2的病毒宿主可能会导致两种结果之一：该病毒可能在白尾鹿体内发生突变，可能促进新变异毒株向其他物种（包括人类）的传播；或者病毒可以在未发生变异的白尾鹿中存活，同时它在人类中继续进化，并且在某些时候人类对感染鹿的株没有免疫力时，这些变体可能会传播给人类。迫切需要建立全面的“One Health”计划，以监测全球的鹿，环境和其他野生动物寄主。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04353-x

11月7日，在《Science》上，发表了一篇“A prominent virologist warns COVID-19 pill could unleash dangerous mutants. Others see little cause for alarm”的研究。打破“疫苗是传染病终结者”的认知，首个用于治疗COVID-19的口服抗病毒药物——默克公司(Merck)的molnupiravir获得了英国药品和保健产品管理局的批准。但前哈佛大学从事HIV和人类基因组计划研究的著名病毒学家William Haseltine指出，通过诱导病毒突变，该药丸可能刺激比今天更危险的新病毒变体的出现。它会导致患者DNA发生突变，可能导致癌症或先天缺陷。Haseltine担忧的基础是有研究表明，冠状病毒可以在molnupiravir诱导的突变中存活。如果病毒试图适应，比如说通过对molnupiravir的耐药性，它就会不断地发展出有害的突变。但也有人表示，SARS-CoV-2在感染人群中复制时，非常擅长自然地制造变异，突变也许是从这里产生的，不必要过于恐慌。

https://www.science.org/content/article/prominent-virologist-warns-covid-19-pill-could-unleash-dangerous-mutants-others-see-little-cause-alarm

10月18日，在《Cell Research》上，发表了一篇“SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation”的研究，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛院士、国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张政教授、海军军医大学赵平教授、华中科技大学刘良教授和中国科学院深圳先进研究员李亮研究员为本文通讯作者。由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的COVID-19是正在进行的全球大流行，对全球公共卫生构成重大挑战。部分COVID-19患者出现全身炎症反应，称为细胞因子风暴，可能导致死亡。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)是炎症和细胞死亡的重要枢纽。在这里，研究了RIPK1介导的先天免疫与SARS-CoV-2感染的相互作用。他们在人类COVID-19肺病理标本中发现了RIPK1激活的证据，并培养了SARS-CoV-2感染的人肺类器官和ACE2转基因小鼠。使用多种小分子抑制剂抑制RIPK1可降低人肺类器官中SARS-CoV-2的病毒载量。此外，给药RIPK1抑制剂Nec-1s可降低ACE2转基因小鼠的死亡率和肺病毒载量，并阻断SARS-CoV-2的中枢神经系统表现。在机制上，发现SARS-CoV-2中依赖RNA的RNA聚合酶NSP12(冠状病毒复制和转录机制中高度保守的中心成分)促进了RIPK1的激活。此外，首次在意大利伦巴第发现的SARS-CoV-2 C14408T突变体编码的NSP12 323L突变体，在NSP12中携带Pro323Leu氨基酸取代，显示出更大的激活RIPK1的能力。抑制RIPK1可下调促炎细胞因子和宿主因子(包括ACE2和EGFR)的转录诱导，这些因子可促进病毒进入细胞。研究结果表明，SARS-CoV-2可能具有一种意想不到的、不同寻常的能力，可以劫持RIPK1介导的宿主防御反应，以促进其自身的繁殖，抑制RIPK1可能为COVID-19的治疗提供一种治疗选择。

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00578-7

9月2日，在《Nature》上，发表了一篇“India’s DNA COVID vaccine is a world first – more are coming”的研究。印度批准了一种新的冠状病毒疫苗，该疫苗使用环状DNA链来启动免疫系统对抗SARS-CoV-2病毒。全球首支基于DNA的新冠疫苗——“ZyCoV-D”，无需注射即可“进”入皮肤。这种疫苗是用一个无针装置压在皮肤上的，这种装置产生一股细微的高压液体流，刺穿表面，比注射带来更少的痛苦。该疫苗在2.8万多名患者临床试验中发现对新冠病毒的保护率为67%。且DNA疫苗有很多好处，因为它们易于生产，成品比mRNA疫苗更稳定，mRNA疫苗通常需要在非常低的温度下储存。DNA疫苗可以储存大量信息，这意味着它们可以对大型复杂的蛋白质，甚至多种蛋白质进行编码，使得它们有望成为抗癌疫苗。

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02385-x

8月5日，在《Science》上，发表了一篇“A giant trial of COVID-19 treatments is restarting. Here are the drugs it’s betting on”的研究。为了共同抗击新冠病毒，研发团队跨行业、学科和国界迅速集结起来，世界上最大的一次新冠病毒临床试验重新开始。世界卫生组织领导的一项全球研究“Solidarity”——“团结”临床试验，是一项全球性、随机对照的适应性设计临床试验。它在住院的新冠肺炎患者中测试三种新药：抗癌药伊马替尼、一种名为英夫利昔单抗的抗体，用于治疗自身免疫性疾病和青蒿琥酯（一种抗疟药）。伊马替尼用于治疗某些白血病和其他类型的癌症，它还可以保护肺泡内层的上皮细胞，氧气从肺泡进入血液，研究显示服用该药的患者使用呼吸机的时间更少，死亡的可能性也更低；英夫利昔单抗是一种单次输注的抗体，可阻断肿瘤坏死因子α（免疫系统中的关键信号分子），用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和炎症性肠病，研究显示该药物也可以预防新冠病毒；青蒿琥酯可以减轻炎症，抵消吸引免疫细胞进入组织的信号，可以阻止严重的新冠病毒对肺部造成损害的免疫反应。

https://www.science.org/content/article/giant-trial-covid-19-treatments-restarting-here-are-drugs-it-s-betting

7月24日，在《The EMBO Journal》上，发表了一篇“Neutralization of SARS-CoV-2 by highly potent, hyperthermostable, and mutation-tolerant nanobodies”的研究，科学家首次研制出一种微型抗体可对抗新冠变异毒株。这些微型抗体，也被称作纳米体，在结合以及中和病毒的能力方面比之前研发出来的微型抗体要强1000倍。此外，这种微型抗体具有较高的稳定性和对极端高温的抵抗力。它们首次将两种很关键的优点融合，一种是极端的稳定性，另一种是对病毒及其阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔突变体的出色的疗效。后来又改善成了“微型抗体三联体”，在理想的情况下，三个微型抗体中的每一个都能连接到三个结合域中的一个。实际上形成了一种不可逆转的纽带。三重纳米体不会释放刺突蛋白，甚至能比单一的微型抗体更好地中和病毒，达到3万倍。另一个优点是:更大尺寸的微型抗体可以延迟肾脏的排泄。这使它们在体内停留的时间更长，有望产生更持久的治疗效果。而这项研究的来源来于羊驼，这种微型抗体会比传统抗体更小、更简单。研究团队从羊驼的血液中提取了大约10亿份微型抗体。研究人员表示“如果我们的微型抗体被证明对未来的变种病毒没有任何的抵御效果，我们可以对羊驼进行再免疫。它们已经接种了这种病毒疫苗，所以它们会很快产生针对这种新变种的抗体。”

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021107985

6月28日，在《Cell Reports》上，发表了一篇”Distinctive features of SARS-CoV-2-specific T cells predict recovery from severe COVID-19”的研究。尽管T细胞可能在严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)免疫中发挥作用，但对SARS-CoV-2特异性T细胞与COVID-19康复相关的表型特征知之甚少。研究人员分析了34名COVID-19患者的T细胞，这些患者的严重程度从轻微(门诊)到危重，最终死亡。与死亡的个体相比，从严重COVID-19中康复的个体体内能够自我平衡增殖的SARS-CoV-2特异性T细胞数量增加。相比之下，经纵向采样评估，致命的COVID-19病例显示SARS-CoV-2特异性调节性T细胞数量增加，激活的旁观者CXCR4 T细胞数量呈时间依赖性增加。与严重COVID-19患者肺部炎症性CXCR4 T细胞比例增加的证明一起，支持一种模型，即通过旁观者效应激活的肺归巢T细胞有助于免疫病理，而一种强有力的、非抑制性SARS-CoV-2特异性T细胞应答限制了发病机制，促进了重症COVID-19的康复。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00827-5

5月9日，在《Immunity》上，发表了一篇“SARS-CoV-2 exacerbates proinflammatory responses in myeloid cells through C-type lectin receptors and Tweety family member 2”的研究。尽管越来越多的证据表明，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)与免疫细胞结合，但大多数人很少表达SARS-CoV-2的主要受体——血管紧张素转换酶2 (ACE2)。在这里，使用髓系细胞受体聚焦异位表达筛查，确定了几种c型凝集素(DC-SIGN、L-SIGN、LSECtin、ASGR1和CLEC10A)和Tweety家族成员2 (TTYH2)作为SARS-CoV-2穗的糖基依赖结合伙伴。除了TTYH2，这些分子主要通过受体结合域以外的区域与刺突相互作用。对COVID-19患者肺细胞的单细胞RNA测序分析表明，这些分子主要在髓细胞上表达。尽管这些受体不支持SARS-CoV-2的主动复制，但它们与病毒的结合在髓细胞中诱导了与COVID-19严重程度相关的强烈的促炎反应。还生成了一种双特异性的抗刺突纳米体，一箭双雕地同时阻断了ACE2介导的感染，还阻断了髓样受体介导的促炎反应。研究人员的研究结果表明，SARS-CoV-2髓系受体相互作用促进免疫过度激活，代表了COVID-19治疗的潜在靶点。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00212-0

4月15日，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，发表了一篇“Multi-platform omics analysis reveals molecular signature for COVID-19 pathogenesis, prognosis and drug target discovery”的研究。COVID-19的疾病进展预测和治疗药物靶点的发现尤为重要，因为仍然没有针对严重COVID-19患者治疗的有效策略。在此，研究人员对COVID-19期间采集的患者血浆和尿样进行了多平台组学分析。这些组学数据的综合分析揭示了几个潜在的治疗靶点，如ANXA1和CLEC3B。与非重型患者相比，重型患者血浆中巨噬细胞功能异常，T细胞功能受到抑制。此外，选择了25个重要的分子标记作为预测疾病严重程度的潜在生物标记。利用新冠肺炎患者队列中相应的尿液样本和血浆样本验证其预测能力，AUC分别达到0.904和0.988。总之，研究人员的组学数据不仅提出了潜在的治疗靶点，而且还提出了了解重症COVID-19发病机制的生物标志物。

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00508-4

3月8日，在《Nature Genetics》上，发表了一篇“Genome-wide CRISPR screening identifies TMEM106B as a proviral host factor for SARS-CoV-2”的研究。当前的COVID-19大流行造成了全球经济和卫生危机。为了确定对冠状病毒感染至关重要的宿主因素，研究人员对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)和人类冠状病毒229E进行了全基因组功能遗传筛查。这些筛选揭示了病毒特异性以及共享的宿主因子，包括TMEM41B和PI3K 3型。发现SARS-CoV-2需要溶酶体蛋白TMEM106B来感染人类细胞系和原代肺细胞。TMEM106B过表达增强了SARS-CoV-2感染和假病毒感染，提示其在病毒进入过程中发挥作用。此外，COVID-19患者气道细胞的单细胞RNA测序表明，TMEM106B表达与SARS-CoV-2感染相关。本研究揭示了一系列冠状病毒宿主因子，可能被用来开发针对SARS-CoV-2感染或未来人畜共患病冠状病毒爆发的药物。

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00805-2

2月3日，在《Cell》上，发表了一篇“COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas”的研究，大规模单细胞转录组图谱揭示COVID-19免疫特征。COVID-19患者的免疫反应功能失调是影响症状和死亡率的一个反复出现的主题，但对相关免疫细胞的详细了解还不完整。为了研究COVID-19的免疫特性，组成了中国COVID-19单细胞联盟(SC4)，该联盟由来自中国不同地区的39个研究所或医院的研究人员组成。对196名COVID-19患者和对照者的284份样本进行了单细胞RNA测序，创建了一个包含146万个细胞的综合免疫图谱。大数据集使他们能够确定不同的外周免疫亚型变化与不同的临床特征有关，包括COVID-19的年龄、性别、严重程度和疾病分期。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2) RNA在多种上皮细胞和免疫细胞中被发现，病毒阳性细胞中出现了显著的转录组变化。S100A8/A9的全体性上调，主要通过外周血巨核细胞和单核细胞表达，可能导致重症患者常见的细胞因子风暴。中国科学家短时间内自发组织的单细胞测序联盟建立的大数据，为了解COVID-19的发病机制和制定有效的治疗策略提供了丰富的资源。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00148-3

1月8日，在《Nature Communications》上，发表了一篇“Host and viral determinants for efficient SARS-CoV-2 infection of the human lung”的研究。了解促进人类细胞高效感染SARS-CoV-2的因素，可能有助于深入了解SARS-CoV-2的传播性和发病机制，并揭示干预靶点。在这里，分析了在人肺上皮细胞和离体人肺组织中有效感染SARS-CoV-2所必需的宿主和病毒决定因素。研究人员确定硫酸乙酰肝素是SARS-CoV-2感染的重要附着因子。接下来，他们发现存在于ACE2上的唾液酸阻止了有效的刺突/ACE2相互作用。虽然SARS-CoV感染在很大程度上受到唾液酸介导的人类肺上皮细胞和离体人类肺组织的限制，但SARS-CoV-2感染的限制程度较低。研究人员进一步证明，SARS-CoV-2刺突中的furin样切割位点是病毒在人类肺部而非肠道组织中高效复制所必需的。这些发现为人类肺部的SARS-CoV-2有效感染提供了见解。

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20457-w

以上只列举了一部分2021年度的新冠研究进展。2019年起，新冠疫情在全球范围内肆虐，与此而来的变异病毒更是具有更强的传播力，不过在疫情蔓延的同时，科研人员全力研究新冠病毒的详细入侵机制，加速对疫苗和药物的研制，现在全球多个国家都开始新冠疫苗的全民接种，对控制疫情的扩散起到了至关重要的作用。还有许许多多人用他们的肩膀扛起了抗击疫情的重任：84岁的钟南山院士建议民众“没什么特殊情况，不要去武汉”，自己却第一时间，赶往武汉防疫第一线；73岁高龄的李兰娟院士，禅精竭虑，昼夜不分地与病毒赛跑，每天只睡3小时；陈薇院士，带领团队奔赴武汉，在1天内完成了帐篷式移动检测实验室和检测平台搭建，应用自主研发的检测试剂盒，让核酸检测的能力达到了每日1000人份，大大缩短核酸检测时间；张定宇院长，一名“渐冻症”患者，在双腿萎缩、走路蹒跚的情况下，依然在疫情一线志舍身忘我，无私无畏，冲锋在前。前几天，华盛顿大学健康指标与评估研究所主任默里（Chris Murray）在一篇评论中大胆的指出：全球新冠大流行很可能会在不久后结束，标志时间节点为2022年3月。新冠很有可能会继续同人类一起生存在地球上，但是人类有望结束大流行的“状态”，也就是说新冠疫情有可能可以变得更加可控。坚持戴好口罩、勤洗手、常通风、一米线这些良好的卫生习惯，在春节等节假日期间，全程做好个人防护，尽量避免前往人员集中的密集场所。相信在所有人的共同努力下，人类社会能很快恢复原状。（转化医学网360zhyx.com）

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。