【Science】突破！首次实现对每一个细胞进行GPS定位，有望开辟全新治疗途径！

虽然目前的技术能够使科学家在大部分组织中检测表观遗传信息，并且最近的突破进一步扩展到了单个细胞水平，但目前还无法直接获得单细胞分辨率级别的组织信息。这是很大的一个障碍，因为细胞在组织中的组织方式与它们的功能之间有着很强的联系。

近日，一个研究团队在《Science》上发表了一篇研究论文，题为“Spatial-CUT&Tag: Spatially resolved chromatin modification profiling at the cellular level”。他们开发了一种技术，首次实现了对发育和疾病相关的表观遗传调控的空间制图。该研究由耶鲁大学生物医学工程系教授、耶鲁大学医学院病理学教授樊荣（音译，Rong Fan）领导，与瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的研究人员合作完成。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7216

每个人都是从单个的细胞开始发育的，但这个细胞会迅速分裂成数万亿个不同的细胞，这些细胞中的遗传物质都是相同的，因此它们都有相同的基因组，但不同之处在于哪些基因被激活或被抑制。胚胎中不同的化学表观遗传修饰控制着发育（开启某些基因，关闭另一些基因），并形成不同的器官。表观遗传学调控着这些基因的表达。在这项研究中，研究人员主要研究了最重要的表观遗传变化之一——组蛋白修饰。

樊荣教授说，“控制细胞类型和组织发育的潜在机制是什么？这就是我们现在能够通过这项新技术——spatial-CUT&Tag所‘看到’的东西。这是我们第一次能够看到哪些组蛋白修饰直接控制组织中的全基因组基因表达，以及它们是如何做到的，这为空间生物学这一新兴领域增加了一个全新的维度。”

其他技术能够对单个细胞的表观遗传修饰进行分析，但不能对其组织内部进行分析。而这项新技术能够在大环境下跟踪它们，为研究人员提供有关细胞组织、组织发育和疾病的信息。论文的共同作者、卡罗林斯卡学院神经胶质细胞生物学教授Gonçalo Castelo-Branco指出，该技术提供了组织切片中哪些基因被开启或者关闭的信息。

他说，“这项技术让我们了解到了很多额外的信息，例如，为什么神经细胞是神经细胞？以前，我们会逐个检查细胞，但这样的话，我们不知道细胞的位置以及细胞之间是如何相互作用的。但有了这项技术之后，我们就能够了解细胞的空间位置。此外，还可以确定那个位置所有的表观基因组信息，这是该技术真正令人惊叹的地方之一。”

组蛋白修饰的空间制图

具体来说，研究人员观察了小鼠胚胎期和出生后大脑中染色质的变化。已有研究表明，在胚胎阶段，特定的组蛋白修饰可以控制大脑的不同皮质层，但目前尚不清楚它们在出生后是否具有相同的功能。

“所以这是我们第一次可以直接在出生后的大脑中看到这些表观遗传特征，”樊教授说，“实际上这些表观遗传特征是以条纹的形式进行组织的，对应于小鼠的大脑皮质层。这意味着它们可能控制着或维持着这些层次的形成。”

研究人员设计了具有多个微通道的微流体装置来创建他们的技术，这些微通道用于将DNA条形码传递到存在表观遗传修饰的基因组DNA。该研究的第一作者、樊荣实验室的博士后助理邓彦翔（音译，Yanxiang Deng）表示，研究人员随后可以通过计算方法检索基因组DNA并重建空间位置。如果基因组DNA上存在组蛋白修饰，则标记的DNA条形码与该组蛋白修饰相关联，研究人员能够在组织中定位表观遗传信息。

spatial-CUT&Tag技术为近年来发展起来的CUT&Tag技术增加了一个额外的维度，使研究人员能够逐个像素地获得极其精确的信息。该技术使研究人员能够在组织切片中的每个细胞上放置一个标识符，就像GPS坐标一样。

Castelo-Branco说，“有了这个，就可以对人体组织图进行重建了。为组织切片中的每一个像素放置一个‘坐标’，这就是组蛋白修饰对在的地方，在特定的基因中，在特定的细胞或细胞群中。”从长远来看，研究小组希望这项技术能够用于更好地了解疾病的发展。

“表观遗传药物的研发已经在进行中了，所以我们也能够开发针对这些表观遗传机制的药物，”樊教授说，“有了能够了解不同疾病状态的表观遗传起源的工具，我们就有可能会开辟一条全新的治疗途径。”

“这是一个全新的开始，这项技术能够使研究人员在不同的组织上有很多类似的发现。”Castelo-Branco说。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://seas.yale.edu/news-events/news/seeing-believing-mapping-how-cell-types-and-tissues-develop

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。