专访丨领星生物刘述森博士：真实世界数据/证据，为突破“内卷”指方向

过去十年间，在政策、技术、人才、资本等多方因素的催化下，国内创新药研发迎来了蓬勃发展的时代，但也时而会伴随一些负面效应，例如创新药热门靶点扎堆、重复研发的现象频出，行业“内卷”令人喜忧参半。

好的方面，fast follow成药性相对确切，它们的上市可以带动国内新药价格下降，提高中国患者在创新药使用上的可及性。忧的一点则是，未来众多同质化产品在存量市场“拼低价”的模式能否让创新生态可持续？以及医生/患者面对众多同类型无明显差异的产品究竟该如何选择？

在此背景下，便有专业人士疾呼，源头创新才是生存之道，并指出真实世界数据（Real World Data，RWD）及真实世界证据（Real World Evidence，RWE）或是创新药破“内卷”的下一个战场。医药魔方近日就RWD/RWE应用潜力专访了领星生物首席医学官（CMO）刘述森博士。

刘述森博士于今年1月加盟领星生物，负责RWD/RWE战略布局以及商业化拓展等事宜。在此之前，他曾先后担任默沙东、赛诺菲以及百时美施贵宝等跨国药企RWD/RWE部门负责人，CDE外部专家，并曾在国家CDC工作六年，对RWD/RWE在药物上市前研发和上市后评价的应用具有丰富实践经验。

▲ 刘述森博士

厚积薄发，推动创新药研发

随着研发理念更新和创新技术进步，如何有效利用RWD/RWE也日益受到关注。2016年，美国《21世纪治愈法案》首次提出评估RWE在药械监管决策中的潜在用途。国家药监局近年来也先后颁布了三项有关RWD/RWE支持药物研发的指导原则，为RWD/RWE的应用指明了方向。

“领星自2015年开始就在为RWD的运用进行积累与布局。多年沉淀让领星具有丰富的数据资源，其中包括中国肿瘤患者全面的真实世界基因组数据，纵深临床数据以及长期的随访数据”，刘述森博士坦言，“领星聚焦于RWD/RWE的应用场景探索，从RWD中了解疾病负担或临床需求、生物标志物流行率、靶点发现及验证、标准治疗的效果、药品的上市后安全性及有效性评价、适应症拓展等等”。

更重要的是，“领星通过将中国肿瘤患者高质量多维度的RWD与人工智能（AI）相结合的方式，原创性地针对未被满足临床需求进行创新药物靶点发现。我们希望通过RWD, 应用CAUSAL algorithm、机器学习、AI以及模拟抑制等方法，并综合知识图谱的联动分析，得出针对携带某驱动基因突变患者群的原创药物靶点，从而加速中国first in class的肿瘤新药研发。”刘述森博士进一步解释道。

“公司目前深耕的领域是未来中国、乃至全球在RWD运用方面最具价值的领域，这也是我个人非常有兴趣和信心去专注与探索的未知领域。RWD/RWE有望为医药行业的研发现状找到新的突破点。我们在该领域积累多年，具有很大的想象空间。”刘述森博士补充道。

真正从临床需求出发，以高质量的RWD破圈

2021年7月，CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中，也多次提及RWD/RWE，并指出对更广泛的患者人群进行研究分析，可以充分考察不同患者亚组的治疗获益和风险，进而获得RWE以支持更精准的目标人群定位。这也说明，唯有从临床实践上聚焦患者未被满足的真实需求（unmet medical needs）出发才是创新药“破圈”的可行之路。

刘述森博士谈到，前段时间某国内药企PD-1出海的案例，说明me too药物很难打动监管机构，只有企业做的是该领域对的first in class或美国尚未有的治疗选择，美国FDA才可鉴于“unmet medical needs”给予监管灵活性，也就是说可以免于国际多中心临床试验（MRCT）。这也一定程度上反映了利用真实世界未被满足的临床需求以指导新药研发的重要性“RWD是开展真实世界研究（Real World Study，RWS）和获得RWE的核心基础，我们在通过RWD挖掘患者未满足的临床需求的同时，还有可能在超适应症用药的临床实践情况下，收集并分析这些数据，为评价产品的安全性、有效性拓宽了数据来源，进而使上市后药物扩大适应症成为可能。”刘述森博士表示，“RWD来自临床、来自患者，而我们的强项是通过数据智能的强大作用，做创新药研发，来满足未被满足的临床需求，服务于患者。”

刘述森博士认为，RWD/RWE与传统RCT提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率，并以帕博西尼（Palbociclib）男性乳腺癌适应症的获批为例。

“对于男性乳腺癌适应症的获批，除了基于之前在女性乳腺癌患者中开展的RCT之外，FDA/CDER还重点评估了男性患者接受帕博西尼治疗的多来源RWD。由于这个案例里面的RWD的量和质其实不尽如人意，所以这个审批主要是基于RCT而不是RWE。”刘述森博士指出，“RWE支持监管决策，可靠的RWD是很关键的，大家都是靠数据说话。”

这个案例进一步说明，RWD是产生RWE的基础，没有高质量的RWD支持，RWE亦无从谈起。目前整个行业RWD的数据记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，可能存在数据不完整，数据标准、数据模型和描述方法不统一等问题，对RWD的有效使用形成了障碍。

“领星的优势在于从患者的基因检测入手，与患者建立联系，随后收集患者的临床数据，并进行定期随访，了解患者的治疗状况及生存状况，这对改善数据质量是很有帮助的，也为后续可能开展的RWE支持新药物研发与罕见病适应症拓展提供真实世界的数据储备。”

采访的过程中，刘述森博士还结合公司最新发现举例说明：领星通过对多维度数据挖掘发现具有KRAS突变的胆管癌患者具有更短的生存期，并发现KRAS突变患者中雌激素受体信号通路机制较为突出，而作为调控雌激素诱导基因的ESR1在该信号通路中发挥关键作用。

在此基础上，领星数据科学团队推断雌激素受体抑制剂氟维司群可以有效治疗KRAS突变的胆管癌患者。领星目前正在推动相关科研项目旨在进行下一步确认。如果最终成功，这将是进行“老药新用”适应症拓展的最佳案例。

规划布局！未来可期

极力倡导原创新药已然成为医药行业的趋势之一，直接推动了国内近千家biotech企业与各类制药公司在原创型新靶点或新适应症人群开发层面需求的强劲增长。全球药物研发也正处在从Fast-Follow向First-in-Class转型的浪潮中，first in class新药开发挑战严峻，靶点发现和临床试验是成功率的关键制约环节。

RWD可解决传统模型中规律转化失真造成的低成功率问题，避免Garbage-in、Garbage-out，而多维度、连续、完整的数据支持则是破局关键。

领星生物从真实世界的复杂数据中，通过AI、算法等创新技术去归纳一些因果关系，包括患者的耐药、相关的生物标记物、患者用过的治疗手段以及经过多线治疗之后的临床表征等等。这些研究积累，不仅有望为癌症患者探索出更好的治疗手段，还可用于寻找新的药物作用靶点。

据了解，领星运用经过验证的专利AI算法，作用于可利用的中国肿瘤患者深度基因+完整临床数据集，形成了基于中国肿瘤疾病领域的新靶点与新biomarker（生物标志物）开发的新基建。自该业务推出至今，已经收获国内数百家药企的广泛关注，并与其中20余家创新型biotech公司、多家跨国药企（MNC）及国内知名药企在研发领域展开了数十项项目合作，并与其中部分客户已产生了多次业务合作。

这些项目类型包含对既定靶点提供基于中国肿瘤患者人群的适应症与生物标志物分析，以及运用领星数据智能化能力基于中国肿瘤人群综合数据集独立开发的全新靶点进行共同开发。这些合作切实支持了创新药在中国人群中的精准开发，在针对新靶点或新生物标志物精准开发领域获得了业内广泛好评与关注，多家知名药企表示“领星提供的独特的高质量真实世界的数据分析结果有助于行业对癌症药物从诸多层面展开探索”。

据刘述森博士介绍，公司的数据智能服务已在新型生物标志物/新药物靶点发现、作用机制探索、临床试验设计和预测、药物联合策略、精准患者分层，以及药物新适应症扩展等方面得到了初步印证。

而他接下来的重点工作内容之一是组建领星数据智能转化研究院。这个研究院的核心工作可以分为数据层面、方法学层面和应用层面三大块。“在数据层面，我们将更加有针对性地积累数据，不会为了数据而收集数据；在方法学层面，我们通过对算法、AI等数据智能的探索，提高能力储备；在应用层面，是希望通过长期深耕，提高新药研发效率。”

刘述森博士坦言，虽然领星生物积累的数据广度和深度足够，但公司不止于研究源自内部平台积累的数据，也将更加积极地与外部开展合作，比如与国家健康医疗大数据研究院（深圳）在医疗大数据、生信算法、临床研究、药物开发等前沿领域的科学研究与成果转化合作。同时，他也希望有远见的伙伴（企业/医院）与领星建立战略合作，前瞻性地积累更多高价值数据。

刘述森博士坚信，随着数据智能转化研究院工作的落地，将不仅推动数据智能，也可以指导后续药物研发，为RWD/RWE应用于临床端和创新药研发及市场拓展创造更大价值，助推中国新药研发突破“内卷”找到新的方向，惠及更多肿瘤患者。