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腾讯登录《转》访四川省人民医院杨季云教授：无创单基因病检测是完善产前筛查体系的重要一环
| 导读 | 杨季云教授担任电子科技大学附属四川省人民医院医学遗传中心（产前诊断中心）副主任 |
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近期，四川省人民医院开展了92种单基因病的无创产前筛查服务，走在了中国相关临床应用的前列。为此，转化医学网邀请到了杨季云教授，请他为我们详细介绍了该项目的情况和单基因病无创产前检测的研究进展，并分享了他对单基因病无创产前检测未来发展的一些思考，以下为访谈内容。
但对于单基因病的预防一直都是以家族中遗传病患者的遗传病因明确为基础。对于已经生育了单基因遗传病患者的家庭，先对患者进行遗传学检查，明确遗传病因后，通过绒毛活检或羊水穿刺，针对家系中携带的致病变异进行产前基因诊断，明确胎儿是否是患者。对于一些隐性遗传单基因病，特别是发病率较高的，如地中海贫血、遗传性耳聋等，在孕前或孕早期，对夫妇双方通过携带者筛查明确双方为致病变异携带者后，针对携带的变异进行产前基因诊断。近年来随着高通量测序技术的发展，扩展型携带者筛查（ECS）得到广泛应用。ECS筛查可一次性筛查数百种隐性遗传病，如果夫妇双方同一基因携带致病变异，也可通过产前基因诊断明确胎儿是否患病。以上的单基因病的预防策略都是基于家族中遗传病的遗传病因明确，进行针对性产前基因诊断，如果致病变异不清楚，就无法进行产前诊断。
而单基因病种类繁多，约有8000多种。显性遗传单基因病占比50%以上，而且约80%的显性遗传单基因病是新发突变导致。所谓新发突变就是父母未携带变异，胎儿或孩子的基因发生了突变。这种情况下，无法通过检查父母预防疾病。对这一部分显性遗传单基因病的预防，显然预防首发更为重要。预防的最佳手段就是在怀孕后产前直接检查胎儿。我们开展的单基因病无创产前检测就是通过孕妇外周血血浆中游离DNA的靶向捕获高通量测序，检测92种常见高发单基因显性遗传病，直接评估胎儿患病风险。这是近年来预防出生缺陷技术的巨大进步。
目前我们开展的单基因病无创产前检测主要针对单基因显性遗传病，如努南综合征、先天性软骨发育不全、致死性骨发育不良、成骨不全、马凡综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、德朗热综合征、雷特综合征、歌舞伎综合征、Costello综合征、Apert综合征、Stickler综合征、Sotos综合征、II型胶原蛋白病、Marshall综合征、X连锁显性点状软骨发育不良、短指发育不良等92种相对高发的单基因显性遗传病。这些遗传病一般不会有家族病史，主要为新发突变导致。因此，本项目适用于孕周≥12周、单胎妊娠愿意通过检测降低目标疾病风险的孕妇，特别是高龄孕妇与高龄父亲。有下列情况的孕妇不适用本项检测：（1）孕周<12+0周；（2）1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等；（3）孕妇是检测范围内疾病已知的携带者；（4）有隐性单基因病家族史提示胎儿患病高风险；（5）孕期合并恶性肿瘤；（6）双胎及多胎妊娠；（7）因胚胎/胎儿停育情况，多胎、双胎减胎（自然或者人工）为单胎；（8）医师认为须进行产前诊断或有明显影响结果准确性的其他情形。
NIPT是筛查胎儿的染色体非整倍体，NIPT- Plus除了非整倍体外，还能检测常见的染色体微缺失微重复。而单基因病无创产前检测是针对单基因遗传病。应该说，单基因病无创产前检测和NIPT是互补的，不是做了NIPT，就不需要做无创单病，反之亦然。无创检测胎儿染色体疾病与单基因病无创产前检测可检测的疾病完全不同，可以互为补充。两种技术联合应用对降低出生缺陷，实现健康中国具有重大意义。所以说，孕妈妈在进行无创产前筛查的情况下，不仅要做染色体异常的筛查，也要进行胎儿单基因显性遗传病的筛查。我相信，随着技术的进步，检测成本的降低，不远的将来一定会实现一管血同步无创产前筛查染色体非整倍体、染色体微缺失微重复和单基因显性和/或隐性遗传病，那将使临床应用更加方便快捷。
当然，单基因病无创产前检测所需要的技术能力、变异位点解读和遗传咨询能力，都比NIPT的要求更高。这对临床医师及医疗机构提出了更高的要求。因此，当前可能只有少数技术能力较强的医疗机构适宜开展单基因病无创产前检测。事实上，所有产前新技术的推广，包括NIPT都经历了由点到面的过程。随着人们对健康生育的更高要求，单基因病无创产前检测在临床推广应用的过程也许会来得更快。
总之，新发突变导致的单基因病只能通过产前筛查和产前诊断来发现。基于NGS的单基因病无创产前检测突破了原有的需要家族史、先证者、胎儿父亲与母亲遗传信息的限制，能够直接通过孕妇血浆DNA检测胎儿是否患单基因遗传病，实现了早孕期的高发单基因疾病的筛查，为产前诊断和临床决策预留了足够时间，为我国出生缺陷防控提供了更好的技术支撑。让我们共同见证单基因病无创产前检测临床应用时代的到来。
近期，四川省人民医院开展了92种单基因病的无创产前筛查服务，走在了中国相关临床应用的前列。为此，转化医学网邀请到了杨季云教授，请他为我们详细介绍了该项目的情况和单基因病无创产前检测的研究进展，并分享了他对单基因病无创产前检测未来发展的一些思考，以下为访谈内容。
问：杨主任您好！感谢您接受“转化医学网”的专访。近期，四川省人民医院开展了近百种单基因病的无创产前筛查服务，走在了中国相关临床应用的前列。能否先简单介绍一下这个项目？
答：四川省人民医院医学遗传中心在院长杨正林院士的领导下，一直对新技术新方法的临床应用高度重视。经过医院医疗技术管理委员会审批、医疗技术伦理委员会审查，批准了“孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测”作为临床应用新技术项目。现医院已开展了百种单基因病的无创产前检测，该技术通过抽取孕12周以上单胎妊娠孕妇外周血，分离血浆提取游离DNA，运用探针靶向捕获构建测序文库，通过高通量测序，可检测胎儿64个致病基因的新发突变和父源突变，评估胎儿罹患92种单基因显性遗传病的发病风险。该技术不需要先证者，也不需要胎儿父亲及母亲基因组信息，通过检测孕妇外周血样本，直接评估胎儿罹患92种单基因显性遗传病的风险，是无创产前检测在单基因遗传病预防中的新应用。传统的单基因遗传病产前诊断方法为有创性检查，存在约0.2%的流产风险。与侵入性产前诊断比较，无创产前检测无流产、感染等风险，操作简单，孕妇群体更容易接受。
问：目前单基因病的预防的策略是什么？
答：对于胎儿染色体异常，我国已经形成了比较完备的产前筛查和产前诊断体系。染色体病的筛查主要有血清学筛查、无创胎儿染色体非整倍体检测（即NIPT或NIPT Plus）和影像学筛检查（如NT检查）等。对染色体高风险孕妇可进行产前诊断，通过绒毛膜穿刺、羊水穿刺或脐血穿刺，行染色体核型分析、FISH、CNV-Seq或基因芯片（CMA）等。但对于单基因病的预防一直都是以家族中遗传病患者的遗传病因明确为基础。对于已经生育了单基因遗传病患者的家庭，先对患者进行遗传学检查，明确遗传病因后，通过绒毛活检或羊水穿刺，针对家系中携带的致病变异进行产前基因诊断，明确胎儿是否是患者。对于一些隐性遗传单基因病，特别是发病率较高的，如地中海贫血、遗传性耳聋等，在孕前或孕早期，对夫妇双方通过携带者筛查明确双方为致病变异携带者后，针对携带的变异进行产前基因诊断。近年来随着高通量测序技术的发展，扩展型携带者筛查（ECS）得到广泛应用。ECS筛查可一次性筛查数百种隐性遗传病，如果夫妇双方同一基因携带致病变异，也可通过产前基因诊断明确胎儿是否患病。以上的单基因病的预防策略都是基于家族中遗传病的遗传病因明确，进行针对性产前基因诊断，如果致病变异不清楚，就无法进行产前诊断。
而单基因病种类繁多，约有8000多种。显性遗传单基因病占比50%以上，而且约80%的显性遗传单基因病是新发突变导致。所谓新发突变就是父母未携带变异，胎儿或孩子的基因发生了突变。这种情况下，无法通过检查父母预防疾病。对这一部分显性遗传单基因病的预防，显然预防首发更为重要。预防的最佳手段就是在怀孕后产前直接检查胎儿。我们开展的单基因病无创产前检测就是通过孕妇外周血血浆中游离DNA的靶向捕获高通量测序，检测92种常见高发单基因显性遗传病，直接评估胎儿患病风险。这是近年来预防出生缺陷技术的巨大进步。
问：新发突变是一个普遍现象吗？有哪些导致新发突变的高危因素呢？
答：突变是所有生物的普遍现象，这次全球新冠疫情，让我们见识了病毒的多次突变。人也一样存在突变。2017年Nature的一篇研究文章发现，任何个体都存在与父母不同的新发突变，平均每个个体新发突变达到70.3个。当然，不是所有新发突变都致病，只有致病基因的重要功能区发生的变异导致基因功能发生改变才导致疾病发生。研究者还发现，子代新发突变与父母年龄成正相关，父亲每增加一岁，孩子增加1.51个新发突变；母亲每增加一岁，孩子增加0.37个新发突变。另有研究者发现，软骨发育不全（侏儒症），人群发病率是1:10000-15000，但父亲大于50岁，孩子罹患软骨发育不全的风险是1:1923，增加约8倍。因此，高龄，尤其是高父龄是新发突变的明确危险因素。这一点与唐氏综合征（T21）非常不同，高母龄是T21的绝对危险因素，与父亲年龄关系不大。我国20-30%的孕妇年龄超过了35岁，通常情况下，丈夫年龄会更大。而高龄，尤其高父龄，子代新发突变几率大增。我国平均生育年龄呈增大趋势，加上三胎政策，使得以新发突变为主的单基因显性遗传病的防控形势更加严峻，因此，单基因病无创产前检测新发突变为主的单基因显性遗传病更加具有现实意义。
问：单基因病无创产前检测的疾病主要有哪些？哪些人群适合做单基因病无创产前检测呢？
答：单基因病种类繁多，全部8000多种单基因病的综合发病率超过了1%。但单个单基因病的发病率通常较低。无创产前筛查单个单基因病，临床意义有限。但单基因病无创产前检测也很难全面覆盖8000多种疾病，检测病种太多这不但提高了技术的难度，也会带来无法承受的成本。因此，筛查的疾病数量也不是越多越好，需要兼顾技术可行性和临床经济适用性。原则上单基因病无创产前检测目标疾病应针对发病率高、表型严重、基因和疾病关系相对明确的常见高发疾病。目前我们开展的单基因病无创产前检测主要针对单基因显性遗传病，如努南综合征、先天性软骨发育不全、致死性骨发育不良、成骨不全、马凡综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、德朗热综合征、雷特综合征、歌舞伎综合征、Costello综合征、Apert综合征、Stickler综合征、Sotos综合征、II型胶原蛋白病、Marshall综合征、X连锁显性点状软骨发育不良、短指发育不良等92种相对高发的单基因显性遗传病。这些遗传病一般不会有家族病史，主要为新发突变导致。因此，本项目适用于孕周≥12周、单胎妊娠愿意通过检测降低目标疾病风险的孕妇，特别是高龄孕妇与高龄父亲。有下列情况的孕妇不适用本项检测：（1）孕周<12+0周；（2）1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等；（3）孕妇是检测范围内疾病已知的携带者；（4）有隐性单基因病家族史提示胎儿患病高风险；（5）孕期合并恶性肿瘤；（6）双胎及多胎妊娠；（7）因胚胎/胎儿停育情况，多胎、双胎减胎（自然或者人工）为单胎；（8）医师认为须进行产前诊断或有明显影响结果准确性的其他情形。
问：无创性胎儿染色体非整倍体检测（NIPT）与单基因病无创产前检测有何区别，两者在临床应用的关系是什么？
答：染色体异常约占出生缺陷的10%，单基因病占出生缺陷的比例约为7-14%。截至目前，已报道了 8000 余种单基因病，单个病种发病率不高，但所有单基因病综合发病率高达 1/100，绝大部分单基因病无有效治疗手段，仅不到5%的有治疗手段，但治疗费用极其昂贵。2021年12月14日，国务院办公厅50号文“国务院办公厅关于印发国家残疾预防行动计划（2021-2025年）的通知”中，明确指出：广泛开展产前筛查，加强对常见胎儿染色体病、严重胎儿结构畸形、单基因遗传病等重大出生缺陷的产前筛查和诊断。NIPT是筛查胎儿的染色体非整倍体，NIPT- Plus除了非整倍体外，还能检测常见的染色体微缺失微重复。而单基因病无创产前检测是针对单基因遗传病。应该说，单基因病无创产前检测和NIPT是互补的，不是做了NIPT，就不需要做无创单病，反之亦然。无创检测胎儿染色体疾病与单基因病无创产前检测可检测的疾病完全不同，可以互为补充。两种技术联合应用对降低出生缺陷，实现健康中国具有重大意义。所以说，孕妈妈在进行无创产前筛查的情况下，不仅要做染色体异常的筛查，也要进行胎儿单基因显性遗传病的筛查。我相信，随着技术的进步，检测成本的降低，不远的将来一定会实现一管血同步无创产前筛查染色体非整倍体、染色体微缺失微重复和单基因显性和/或隐性遗传病，那将使临床应用更加方便快捷。
问：您认为单基因病无创产前检测能和NIPT一样被业界和孕妇广泛接受吗？目前存在的困难有哪些？
答：单基因病无创产前检测有巨大的临床应用价值，它是产前筛查体系里的一块重要拼图。以前不做不是不重要没需求，而是没有适宜的技术手段。NIPT经过多年推广，已经得到了广泛应用和认可。但NIPT只筛查染色体异常，不能解决单基因病的问题，随着我国三胎政策的实施、适宜生育年龄群体的减少、高龄孕妇的增加，对于新发突变导致的单基因病而言，产前是阻断新发突变显性单基因病的唯一时间节点，孕早期筛查极具临床意义。所以，单基因病无创产前检测将会是出生缺陷防控的新方向。现已经解决了单基因病无创产前检测临床应用的技术难题和报告解读问题，且回顾性和前瞻性临床研究证实检测结果准确可靠。同时国产测序设备与试剂的发展，使得检测费用降低。单基因病无创产前检测一定会被越来越多的临床专家所了解和认可，作为一种筛查手段用于检测普通孕妇群体中的胎儿单基因遗传病，会在临床中得到广泛应用。当然，单基因病无创产前检测所需要的技术能力、变异位点解读和遗传咨询能力，都比NIPT的要求更高。这对临床医师及医疗机构提出了更高的要求。因此，当前可能只有少数技术能力较强的医疗机构适宜开展单基因病无创产前检测。事实上，所有产前新技术的推广，包括NIPT都经历了由点到面的过程。随着人们对健康生育的更高要求，单基因病无创产前检测在临床推广应用的过程也许会来得更快。
总之，新发突变导致的单基因病只能通过产前筛查和产前诊断来发现。基于NGS的单基因病无创产前检测突破了原有的需要家族史、先证者、胎儿父亲与母亲遗传信息的限制，能够直接通过孕妇血浆DNA检测胎儿是否患单基因遗传病，实现了早孕期的高发单基因疾病的筛查，为产前诊断和临床决策预留了足够时间，为我国出生缺陷防控提供了更好的技术支撑。让我们共同见证单基因病无创产前检测临床应用时代的到来。
杨季云 教授
电子科技大学附属四川省人民医院
电子科技大学附属四川省人民医院医学遗传中心（产前诊断中心）副主任，主任医师。人类疾病基因研究四川省重点实验室研究员。从事遗传性疾病基因诊断及产前诊断。主持国家自然科学基金2项，省部级科研项目4项。获国家科技进步二等奖、军队医疗成果奖三等奖和四川省科技进步奖三等奖各一项。四川省卫生健康领军人才，四川省卫健委学术技术带头人，国家自然科学基金委员会同行评议专家，四川省产前诊断（筛查）技术专家组成员。中华医学会儿科学分会第一届罕见病学组委员、中华医学会医学遗传学分会细胞遗传与基因组学组副组长、四川省预防医学会遗传病预防与控制分会副主任委员、四川省医学会医学遗传学专委会常委、四川省医学会罕见病专委会常委。
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