【Nature】清华丁胜团队确定小分子药物组合诱导小鼠全能干细胞

TAW小分子药物诱导全能干细胞

6月21日，清华大学药学院丁胜团队在学术期刊《自然》（Nature）发表了最新研究成果——团队确定了一种小分子药物组合，成功将小鼠多能干细胞诱导成全能干细胞，成功实现了全能干细胞的体外定向诱导及稳定培养。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

研究团队给这种小分子药物组合取了一个形象的名字：TAW鸡尾酒药物组合，包括 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 三种小分子。TAW中的每个字母均已代表着一个已知的、可调节特定细胞命运的分子，而此项研究则突破性地挖掘了它们三者诱导全能干细胞的联合作用。在对数千个小分子组合进行选择与筛测后，研究团队最终确认了此TAW鸡尾酒药物组合可以实现对小鼠多能干细胞的诱导，使之转变为全能干细胞，并实现对其体外稳定培养。

如此研究论文摘要所述，“在此，我们展示了诱导小鼠多能干细胞（pluripotent stem cells, PSCs）成为全能性干细胞（totipotent stem cells, TotiSCs），并实现了TotiSCs的长期体外稳定培养。”

研究也对ciTotiSCs的全能性和非多能性进行了严格的分子和功能分析——第一，研究发现，通常在全能干细胞中被发现的数百个关键基因在ciTotiSCs中也是处于激活状态；而与多能干细胞相关的基因在 ciTotiSCs 中则是处于沉默状态。第二，我们知道，在小鼠中，只有来自2-细胞胚胎的受精卵和卵子才是真正意义上的全能干细胞，能够在胚胎组织或胚胎外组织中产生功能各异的细胞，从而形成一个完整的生命体。根据论文摘要，这些被成功诱导的全能性干细胞被研究者称为“ciTotiSCs”（chemically induced totipotent stem cells）；与小鼠全能性2-细胞胚胎（2-cell embryos）相对照，ciTotiSCs在转录物组、表观基因组和代谢物组学这三个层面均和前者相似。上述两项结果均积极表明了ciTotiSCs 的全能性。

更为重要的是，ciTotiSCs还展示出了双向发育潜能，能够在体外和畸胎瘤中产生胚胎细胞和胚胎外细胞。将ciTotiSCs注射入8-细胞胚胎（8-cell embryo）后，研究测试了ciTotiSCs在体内与体外的分化潜力—— 发现ciTotiSCs在体外培养皿中表现出真正全能干细胞的特点；且在体内分化出了胚内和胚外谱系，其功能类似于具有全能性的卵裂球。这些谱系具备发育成胎儿和周围卵黄囊及胎盘的潜力，这符合普通全能干细胞的典型特征。

此外，在特殊培养条件下培养由TAW鸡尾酒药物组合诱导的全能干细胞时，新生细胞也显示出类似的全能特性。这表明TAW诱导的细胞在实验室环境中可以保持全能性，并建立一个稳定的系统，实现了全能干细胞的稳定传代。

干细胞相关重大研究

2007年，日本山中伸弥实验室和美国Thompson实验室分别宣布，成功利用ips（Induced pluripotent stem）技术诱导人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞，又称诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。这两项研究成果分别被《自然》和《科学》两大权威科学杂志评为当年重大科学进展。

iPS细胞是“初始化”后的普通体细胞，但具有和胚胎干细胞类似的功能，能分化生成各种组织细胞。更重要的是，它绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，在医疗领域有着十分广阔的前景。但在当时，学界还未能培育出完全由iPS细胞发育而来的活体哺乳动物，所以iPS细胞的全能性一直受到怀疑。

2008年，中国科学院动物研究所联合上海交通大学医学院，成功利用iPS技术培育出具有繁殖能力的小鼠“小小”，第一次证明了iPS细胞与胚胎干细胞具有相似的多能性。研究团队表示，这一研究成果表明iPS细胞或许同胚胎干细胞一样，可以作为治疗各种疾病的潜在来源。

当前，iPS细胞在体外已成功地被分化为神经元细胞、神经胶质细胞、心血管细胞和原始生殖细胞等，在临床疾病治疗中具有巨大应用价值。

2022年3月，来自中科院和深圳华大生命科学研究院等机构的研究人员宣布找到了一种 “鸡尾酒” 重编程方法即化合物组合 e4CL，能够让人多能干细胞诱导分化为8细胞期胚胎样细胞。官方宣称，这是目前全球体外培养的 “最年轻” 的人类细胞，也是首次真正意义上将人多能干细胞 “转化” 为全能性胚胎细胞。

2022年4 月，北大邓宏魁团队通过纯化学诱导的方式（4 个小分子化合物）将人成体细胞分化为多能干细胞。2022年5 月，邓宏魁团队利用一组小分子化合物构建了一种可以培养新型全能干细胞的环境，这种培养条件能够在体外支持小鼠二细胞胚胎以及扩展型多能干细胞（EPS 细胞）直接分化成全能潜能干细胞（TPS 细胞）。这种方式为在体外完全捕获全能干细胞提供了一种新思路，同时也为在不同物种中维持全能干细胞稳态提供了可行的方式。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g

https://baike.baidu.com/item/%E5%85%A8%E8%83%BD%E5%B9%B2%E7%BB%86%E8%83%9E/3805749?fr=aladdin

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。