【Nature子刊】结直肠癌新的分类系统——指导治疗与临床实验

新加坡国家癌症中心(NCCS)和新加坡A*STAR基因组研究所(GIS)领导的临床科学家和科学家团队，以及欧洲和韩国的合作者，使用单细胞技术发现了结直肠癌细胞的中心二分法，对疾病分类系统提供了新的参考。这些研究结果于6月30日发表在《Nature Genetics》杂志上，对大肠癌的药物开发和治疗方法具有重要意义。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01100-4

“CMS”分类的局限性

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全世界范围内，结直肠癌是最常见的癌症之一，也是癌症死亡的第二大原因。由于大肠癌是一种异质性疾病，患者之间存在着巨大的生物学和临床差异。大肠癌的治疗以及根据其生物学特性对患者进行个体化的治疗是一项重要的挑战。2015年，临床医生和科学家根据肿瘤表达的基因(转录组学)对结直肠癌进行分类，完成了2015年国际共识的分子亚型(CMS1-4)分类。其中包括CMS1-免疫浸润型、CMS2-经典型、CMS3-代谢型、CMS4-间质型。这是迄今为止最强大和应用最广泛的转录组学系统。

然而，CMS分类依赖于整个肿瘤的转录组分析，这意味着癌细胞和其他基质细胞(如免疫细胞、成纤维细胞和血管细胞)的个体差异被掩盖，无法区分。

GIS空间和单细胞系统(Spatial and Single Cell Systems at GIS)副主任、合著者希亚姆·普拉巴卡尔教授说：“目前的大肠癌分类系统没有充分强调疾病的分子基础。我们的团队检测了恶性（上皮）细胞亚型，定义了它们的特性。并利用单细胞谱分析了它们与其他细胞的相互作用，这样我们就可以准确地描述结直肠癌的异质性。”

“中心二分法”

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NCCS和GIS领导的研究团队试图研究支撑CRC分子分类的上皮亚型。他们分析了新加坡、比利时和韩国63名结直肠癌患者的141份肿瘤样本，39个相邻正常样本和9个淋巴结样本的单细胞转录组，以构建迄今为止最大的单细胞结直肠癌数据集之一。在分析的373，058个单细胞中，研究人员主要关注了49，155个上皮细胞。通过单细胞和bulk转录组学，他们发现恶性细胞可以归属于两种主要的上皮细胞亚型。他们将其称为内在一致性（intrinsic-consensus）分子亚型iCMS，包括iCMS2和iCMS3，揭示了一种跳脱以往大肠癌分类的中心二分法。每种细胞亚型是通过不同的分子信号级联与DNA复制或缺失模式、关键基因突变、RNA丰度模式和基因调控网络来分类的。

大肠癌此前已被广泛地分为微卫星高度不稳定(MSI-H：microsatellite instability-high)和微卫星稳定(MSS:microsatellite stable)两大类。MSI-H对结直肠癌免疫治疗反应最好，而MSS相对是难治性的。目前正在进行药物开发和临床试验，以解决寻找能够治疗 MSS 结直肠癌的免疫治疗的这一迫切未满足的需求。

在MSS癌症中，大多数CMS2和CMS3肿瘤分别具有iCMS2和iCMS3上皮。MSI-H和CMS1癌症通常被归类为iCMS3。研究小组发现，iCMS3包括微卫星高度不稳定（MSI-H）癌症和三分之一的微卫星稳定（MSS）癌症。iCMS3 MSS癌症比起其他MSS癌症，它在转录学上与MSI-H癌症更相似。了解 MSI-H 癌症和 iCMS3 MSS 癌症之间的相似性能够鉴定出可用于适应和修改免疫治疗方案的组分。

而知悉iCMS2 MSS癌症的独特生物学特性可以帮助开发针对这类结直肠癌的靶向药物。此外，转移可能性最高的CMS4组结直肠癌可被均匀分为iCMS2和iCMS3亚型。在这两组中，具有iCMS3上皮细胞的CMS4癌预后最差。

基于他们的发现，研究团队根据上皮状态、微卫星状态和纤维化的存在将结直肠癌分为五组，提出了CMS分类的改进，叫做“IMF”。IMF包括五个亚型，结合了内在上皮亚型（I）、微卫星不稳定状态（M）和纤维化（F）。

IMF分类为大肠癌及其起源、演变和对治疗的反应提供了新的见解。研究者将进一步对这五组的生物学进行临床前和临床研究，可以为预防、诊断和治疗提供信息。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-uncover-pathway-accumulation-age-promoting-zombie.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。