【Science子刊】有效癌症治疗的关键——抗体结构

据此研究，科学家们认为可以通过设计抗体，激活免疫细胞上的受体，进一步“激发他们”，从而发挥更强大的抗癌作用。同时，科学家们相信，他们的发现可以为针对癌症和其他自身免疫性疾病的抗体药物铺平道路。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abm3723

在这项研究中，团队研究了针对受体CD40用于癌症治疗的抗体药物。因为缺少对如何刺激受体达到正确水平的理解，临床发展受到了阻碍。问题是，如果抗体太活跃，它们反而会变成毒物。

南安普顿先前的研究表明，一种名为IgG2的特定类型的抗体尤其适合作为药物干预的模板，因为它比其他类型的抗体更活跃。然而，它为什么更活跃的原因还唯可知。

不过，已知的是，抗体臂之间的结构，即所谓的铰链，会随着时间变化而变化。

这项最新的研究利用了铰链的这种特性，并解释了它的工作原理。研究人员称这个过程为“二硫化物切换”(disulfide-switching)。

在他们的研究中，南安普顿的团队分析了修改铰链的影响，并利用生物活性分析、结构生物学和计算化学的组合来研究二硫化物切换是如何改变抗体的结构和活性。

分析抗体结构

南安普顿大学结构生物学副教授IvoTews博士说：“我们的方法是用x射线晶体学的方法去分析原子细节上的抗体的结构。虽然得到的图像非常准确，但是缺少了关于抗体如何移动“手臂”的信息，因此我们需要一张溶液中抗体的图像，为此我们使用了一种称为SAXS的x射线散射方法。然后，我们使用数学模型和化学计算方法来分析数据，使用南安普顿高性能计算集群IRIDIS。”

如何激动活性的变化与二硫键模式和F（AB)臂之间的二硫化物交叉的存在下，独立的表位所观察到的确定的结构。这种结构直接影响抗体的构象和灵活性。

通过修改铰链，产生或多或少的抗体

对于lgG2单克隆抗体，铰链区的结构具有重要的调节激动活性。其激动剂活性的变化取决于在lgG2铰链区内的二硫化物切换模式，具有更多激动剂的抗体具有的活性更大，这直接影响了抗体的灵活性和构想。

南安普顿大学癌症免疫学中心的马克·克拉格教授说：“这项研究为我们提供了关于如何设计抗体以提供更好的免疫反应的新信息。”我们认为，更多的刚性抗体可以使受体更紧密地结合在细胞表面上，促进受体集群和更强的信号活动。这意味着通过修改铰链，我们现在可以以一种更可预测的方式去产生更多或更少的活性抗体。

研究的意义

“令人兴奋的是，我们的发现可能具有更广泛的影响，因为它可能提供了一种高度可控和易于处理的方法，开发抗体在未来的免疫刺激抗体药物的临床使用。”另外，这种抗体变化也可能适用于调节受体信号在未来的治疗中的应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-07-antibodies-key-effective-cancer-treatments.html

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abm3723

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。