【Nature子刊】港澳研究团队联合确定了突变性结直肠癌的治疗靶点！

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。CRC涉及一系列基因突变，APC和KRAS是主要原因。胆固醇还是临床生化检查的一个重要指标，当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。最新研究表明，PCSK9失调胆固醇稳态以诱导香叶基香叶基焦磷酸盐（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK级联反应以促进细胞生长，是大部分CRC患者的治疗靶点。

突变性结直肠癌（CRC）的治疗靶向一直是研究者关注的方向，迫切需要针对 APC/KRAS 突变性结直肠癌的新疗法。近日，来自 香港中文大学和澳门科技大学的研究团队合作展示了相关研究成果。发表在《 Nature Communications 》杂志上，题为“The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer”。这一研究揭示了胆固醇稳态调节剂PCSK9通过GGPP-KRAS/MEK/ERK轴促进APC/KRAS突变型CRC，是一种治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31663-z

结直肠癌基因突变

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全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%，相当于每10个新病例中就有1人是直结肠癌。结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。CRC涉及一系列基因突变，APC和KRAS是主要原因。APC功能丧失突变是结直肠癌发生的最早事件之一，APC中约85%的CRC缺陷。KRAS在45%的CRC中发生突变，它驱动CRC进展。APC丢失和突变KRAS协同作用诱导CRC和耐药性。

胆固醇

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胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇还是临床生化检查的一个重要指标，在正常情况下，机体在肝脏中合成和从食物中摄取的胆固醇，将转化为甾体激素或成为细胞膜的组分，并使血液中胆固醇的浓度保持恒定。

当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。胆固醇是一种必需的脂质成分，它在正常生理学和肿瘤发生中起着多方面的作用。胆固醇生物合成对癌症生长的重要性已经得到证明，胆固醇生物合成基因与细胞活力不相容。然而，药物阻滞对CRC的疗效有限。

PCSK9抑制剂

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确定在APC / KRAS突变体CRC中诱导从头胆固醇生物合成，并伴有增加的香叶基香叶基二磷酸（GGPP） - KRAS激活所必需的代谢物。PCSK9是补充调节胆固醇的相关基因，PCSK9耗竭在体外和体内抑制APC / KRAS突变CRC细胞生长，而PCSK9过表达诱导癌变。

在物理上，PCSK9减少胆固醇摄取，但诱导胆固醇从头生物合成和GGPP积累。GGPP是通过激活KRAS / MEK / ERK信号传导而成为PCSK9下游的关键代谢物。PCSK9抑制剂抑制APC / KRAS突变CRC细胞，类器官和异种移植物的生长，特别是与辛伐他汀联合使用。PCSK9过表达可预测 APC/KRAS 突变型 CRC 患者的生存率较差。

研究表明，PCSK9失调胆固醇稳态以诱导香叶基香叶基焦磷酸盐（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK级联反应以促进细胞生长。PCSK9与他汀类药物联合靶向抑制了APC/KRAS突变CRC的生长，表明PCSK9是大部分CRC患者的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31663-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。