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【Cell子刊】千万别打扰了蛋白质的“懒散”凝聚——新角度探索疾病机制

首页 » 《转》译 2022-07-14 转化医学网 赞(2)
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导读
“生物分子凝聚”属于一种结构——许多分子松散地结合在一起,形成了一个微型“水滴”(droplet);该水滴从此细胞的其他物质中分离出去,如同一滴油悬浮于水中。该过程协助调节了分子在进入细胞后最终到达的位置。该团队怀疑,此“生物分子凝聚”过程遭到干扰,可能是一种常见的疾病机制;并且,其重要性通常未被人们所重视。

近几十年来,由于基因组学的发展,人们知道了许多疾病是由基因突变所引发的。然而,研究者们依然没有完全弄清楚突变是如何导致了疾病的发生——突变究竟改变了细胞内部的什么物质,进而引发了疾病症状?找出这个问题的答案,即疾病机制(disease mechanism),不仅有助于我们加深对疾病的了解,也对疾病的治疗及预防至关重要。比如,若已知某一个突变产生了某种有缺陷的蛋白质,并由该蛋白引发了某种疾病;那么我们可以对此设计药物来摧毁此蛋白质。


Richard Young实验室(Richard Young's lab)是美国怀特黑德研究所成员(Whitehead Institute Member)。一直以来,该实验室团队致力于研究“生物分子凝聚(biomolecular condensation)”过程。7月8日,Richard Young实验室在Developmental Cell期刊发表了其最新研究成果。该研究表明,在全身各个疾病类型中,生物分子凝聚遭到干扰其实是非常普遍的。此论文为相关研究人员提供了一个目录,列举了可能性案例。研究团队希望,人们可以利用此目录,来进一步理解疾病(这些疾病的有一个共同点,即生物分子凝聚在其间起着重要影响),进而为这些疾病带来新的治疗方案。


https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722004506?via%3Dihub


凝聚物生物学逐渐被重视

只有某些分子(一些蛋白质和RNA)能形成凝聚物,这是因为它们具有一些特殊的区域,这些区域能够松散地互相结合。而其他大多数蛋白质所拥有的区域,是以一种较强的形式来结合特定分子——正如将钥匙紧紧地插入锁中。相反,凝聚物形成蛋白(Condensate-forming proteins)相互之间趋向于松散、相对非特定的联结方式——彼此之间以高浓度形式结合在一起(meshing together),直到它们一起形成一个微滴(droplet)。利用凝聚物(condensates),细胞可以将其需要的分子聚集到其所需要的地方——比如,转录基因所需要的分子,可能会以凝聚物的形式,聚集在这些基因的周围。


最近几年,包括Young在内的凝聚物研究者们,已向人们展示了凝聚物在许多重要细胞过程中占有一席之地。凝聚物遭受干扰(Condensate disruption)也被证实发生于越来越多的疾病,尤其是神经退行性疾病(neurodegenerative disorders)。然而,在疾病机制的研究过程中,凝聚物遭受干扰(Condensate disruption)经常被研究者们忽略。考虑到凝聚物在健康生物学中的普遍性参与,Richard Young实验室推测,凝聚物遭受干扰(Condensate disruption)可能广泛存在于疾病中。Salman Banani是Young实验室的博士后、该论文共同第一作者,同时也是布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的病理学家。在其临床培训期间,他基于癌症患者的基因测序数据,就开始持有此推测。

Banani表示:“我们的目标是评估肿瘤基因组突变的临床相关性,及其如何影响我们对每一位患者的护理。我注意到,在我所检测过的突变中,大多数很可能影响着这些蛋白的区域(regions),而我认为这些蛋白可能参与了生物分子凝聚。这使得我开始思考,人类的疾病基因突变究竟以多大的频率影响着这些可以形成凝聚物的蛋白质区域;进而,病理学家是否应该在评估突变时,考虑相关的凝聚物特性。”


凝聚物和疾病


研究人员编制了一份被认为形成凝结物的蛋白质清单,并绘制了每种蛋白质中凝结物形成区域(condensate-forming regions)的位置。他们还列出了一系列已知导致或促成各种疾病的基因突变——包括导致疾病和诸多癌症的单基因突变。接下来,研究者将每个突变匹配到其所影响的每个蛋白质对应部分。通过此项工作,研究者建立了一个引发疾病的突变清单——这个清单上的突变均发生在蛋白质的凝聚物形成区域之内。研究者假设,这些突变极有可能影响着蛋白质形成聚合物的能力。


研究人员最终得出了一份包含36,000多种致病突变的目录,这些突变影响了1,000多种蛋白质,这些蛋白质可能会破坏凝聚物。目录中的突变导致超过1,700种疾病,包括550多种癌症,共同影响身体的每个部位。研究人员希望,他们的目录能为相关研究者提供参考和帮助作,以便测试凝聚物遭受干扰(Condensate disruption)是否的确是影响疾病的关键机制。这也将有助于开发靶向凝聚物的治疗方法。

“如果我们现知道突变会影响可能存在于凝聚物中的蛋白质,我们可以在细胞中进行测试,看看突变是否以及如何影响凝聚物,以及这种效应是否与潜在疾病相关,”Wilson Hawken说,“然后我们可以测试一组药物,看看是否可以挽救正常的冷凝水形成,以及这是否是治疗这种特定疾病的好方法。


研究人员测试了他们目录中的蛋白质和突变样本,以验证此目录是一个良好的预测因子,来预测扰乱聚合物的突变。他们选择了十三种能够在小鼠胚胎干细胞中形成凝聚物的蛋白质,并将相关的致病突变引入这些蛋白质。在他们引入的十五个突变中,有十三个破坏了凝聚物。这种高干扰率表明,该目录是一种强大的预测工具。


有趣的是,不同的突变以不同的方式破坏着凝聚物。最常见的效果是降低蛋白质加入凝聚物的能力。然而,一种突变反而增加了蛋白质加入凝聚物的能力,而另一种突变则影响了凝聚物最终进入细胞的位置——涉及细胞内的所有位置,而不仅仅局限于细胞核中。对于了解疾病机制和开发逆转突变影响的药物而言,确定突变影响凝聚物的具体方式是非常重要的。


研究人员希望此目录在其他人的研究中被证明是有用的,并能提高人们对疾病中凝聚物失调可能普遍存在的认识,甚至超出目录中的实例

“可能有许多情况不在目录范围内。例如,突变不直接影响凝聚物形成蛋白,而是影响某一个调节因子,”Young说,“我认为我们只是看到了冰山一角。我对未来的愿景是,在寻找任何突变的潜在疾病机制时,研究人员将在传统模型中考虑凝聚物模型。(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:


https://phys.org/news/2022-07-proteins-underappreciated-role-disease.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722004506?via%3Dihub


注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。




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