【Nature子刊】南京大学郭宏骞团队找到肺转移癌症的潜在治疗靶点！

转移涉及90%的癌症相关死亡率，阻断转移仍然是癌症治疗的主要挑战。LAPTM5通过阻断肺源性骨形态发生蛋白（BMP）的功能来维持肾癌细胞的自我更新和癌干细胞干性，并最终促进肺特异性转移，可能是多种癌症类型肺转移的潜在治疗靶点。

癌症转移过程中的有机营养发生频繁，但其潜在机制仍然知之甚少。近日，来自南京大学郭宏骞团队研究表明溶酶体蛋白跨膜5（LAPTM5）促进肾癌的肺特异性转移。通过阻断肺源性骨形态发生蛋白（BMP）的功能来维持肾癌细胞的自我更新和癌干细胞样特征。这一研究成果发表在《 Nature Communications》杂志上，题为：“Lysosomal protein transmembrane 5 promotes lung-specific metastasis by regulating BMPR1A lysosomal degradation”。研究结果揭示了肺特异性转移的分子机制，并将LAPTM5确定为肺转移癌症的潜在治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31783-6#author-information

转移特异性

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转移涉及90%的癌症相关死亡率，阻断转移仍然是癌症治疗的主要挑战。在临床实践中，经常观察到原发性肿瘤具有经常转移和定植特定器官的倾向，例如，乳腺癌（BCa）经常转移到大脑，前列腺癌（PCa）转移到骨骼，肾癌（RCC）转移到肺部。具有不同器官转移的肿瘤通常对治疗和预后表现出不同的反应，其机制尚未得到很好的理解，提出了一个有希望的治疗机会。

转移性播散经常发生在肿瘤发展的早期阶段，但转移的临床表现通常需要数年时间，然而，某些基因突变或分子特征使一小部分肿瘤细胞（有时称为转移起始细胞）能够与土著细胞相互作用和/或克服这些抑制信号，并维持癌症干细胞样特征并最终定植靶器官。现在已知癌细胞中某些分子的独特表达模式介导其与靶器官的选择性相互作用并驱动器官特异性转移。

LAPTM5的作用

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来自南京大学郭宏骞团队通过使用荧光素酶标记的小鼠RCC细胞系Renca，重复心内（I.C.）接种和转移克隆选择/扩增来产生RCC的器官特异性转移衍生物。随后进行了全基因组转录分析，以鉴定与不同转移表型相关的分子。在三个基因中，LAPTM5在肺衍生物中表现出比CTSS和IGFBP5更突出的升高。

这一结果表明LAPTM5 介导肺转移，但不能介导脑或骨转移。研究人员随后进行了3D肿瘤球体形成测定，发现LAPTM5过表达的Renca或786-O细胞形成的肿瘤球体明显多于对照细胞，而Laptm5的消耗抑制了Renca的能力，这些结果表明LAPTM5可以促进和维持RCC细胞中的干细胞干性。

研究团队为了探索LAPTM5调节CSC性状和介导肺特异性转移的潜在机制，首先在癌症基因组图谱（TCGA）数据库中对两种主要病理类型的RCC进行了基因集富集分析（GSEA）。发现BMP信号传导是唯一一种在KIRC和KIRP患者中与LAPTM5水平呈显着负相关的途径，数据表明LAPTM5通过抑制肺微环境中BMP信号传导的激活来增强RCC细胞的干细胞干性。

潜在治疗靶点

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研究人员探索了驱动RCC的肺特异性转移的机制，发现溶酶体蛋白跨膜5（LAPTM5）促进RCC患者的肺特异性转移，LAPTM5通过促进溶酶体分选和BMP受体1A（BMPR1A）的降解来发挥这一功能，从而增强肺微环境中转移起始细胞的自我更新能力。

LAPTM5 招募 WWP2 并介导关键 BMP 受体 BMPR1A 的泛素化、溶酶体分选和降解，从而干扰肺基质来源的抗转移性 BMP 信号，并最终促进肺特异性转移。结果表明，LAPTM5可能是多种癌症类型肺转移的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31783-6#author-information

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。