【Science】化疗药物替莫唑胺类似物在治疗胶质瘤方面显示出希望！

耶鲁大学和耶鲁大学医学院的一组研究人员开发了一种替莫唑胺类似物，用作治疗胶质瘤的化疗药物。它发布于《Science》，研究人员描述了这种新药的机制以及它如何杀死脑肿瘤细胞。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7570

靶向耐药性肿瘤

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正如研究人员所指出的那样，胶质母细胞瘤（GBM）是人类最常见的脑肿瘤类型，它也是最致命的。只有5%的患者在诊断后存活五年。GBM患者的治疗包括放疗和化疗药物替莫唑胺（TMZ）的处方。这种治疗通常是为了延长生命，而不是挽救生命。在这项新的努力中，研究人员开发了一种TMZ类似物，迄今为止已被证明比标准TMZ更有效地杀死GBM细胞。

TMZ的工作原理是利用GBM的弱点即它的细胞缺乏O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）， 一种修复DNA的蛋白质。TMZ治疗导致DNA病变的发展，导致细胞自毁和随之而来的癌细胞死亡，而健康的脑细胞通过自我愈合而存活。不幸的是，患者往往对药物产生耐药性，这种现象会降低其有效性，直到它失效。在这项新的努力中，研究人员创造了一种类似TMZ的药物，该药物也会导致DNA病变和细胞自毁，但他们做出了防止肿瘤细胞对其产生抗药性的改变。

化疗药物的新范式

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大约一半的胶质母细胞瘤和超过三分之二的II级和III级胶质瘤缺乏DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）。MGMT缺陷肿瘤最初对DNA甲基化剂替莫唑胺（TMZ）有反应，但经常通过失配修复（MMR）途径获得耐药性。研究者通过在MGMT沉默的肿瘤中选择性诱导MMR非依赖性细胞杀伤来克服这种耐药机制的药物的发展。这些药物沉积了可由 MGMT 逆转的动态 DNA 病变，但在 MGMT 缺陷环境中缓慢演变为间交联，导致 MMR 无关性细胞死亡，体外和体内毒性低。这一发现可能会帮助研究人员寻找胶质瘤的新疗法，并可能代表一种利用特定DNA修复缺陷设计化疗药物的新范式。

间歇交联剂

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研究人员的改变涉及添加一种链间交联剂，顾名思义，它涉及在DNA链之间建立联系，但它以一种允许健康细胞逆转该过程的方式做到这一点。另一方面，在癌细胞中，这种联系太强，GBM细胞无法克服，因此它们最终会自毁 ， 至少在小鼠模型中是这样。研究人员认为，最终结果是TMZ类似物不允许突变在MMR途径中弹出，这意味着GBM细胞应该没有办法产生抗性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2019-11-snap-reverses-chemotherapy-resistance-human.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。