【Nature】人类心肌梗死的空间多组学图！

多模态数据集成使研究者能够以更高的分辨率评估心脏细胞类型组成，通过鉴定损伤，修复和重塑的不同组织结构来深入了解心脏转录组和表观基因组的变化。他们确定并验证了主要细胞类型的疾病特异性心脏细胞状态，并在其空间背景下对其进行了分析，评估了它们对其他细胞类型的依赖性。该研究发布于《Nature》。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05060-x

心肌梗死

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导致急性心肌梗死的冠心病是心血管死亡的最大因素，而心血管死亡又是全球死亡的主要原因。心肌梗死的急性治疗取得了实质性进展，主要集中在经皮冠状动脉介入治疗上，导致急性死亡率降低。然而，心肌梗死后左心室心脏重塑引起的发病率和死亡率仍然高得令人无法接受。心肌梗死后心脏重塑涉及免疫细胞募集和梗死区域的划定，然后坏死组织再吸收，吞噬作用，肌成纤维细胞活化，瘢痕形成和新生血管形成。了解心脏重塑过程的确切细胞和分子机制，从急性缺血事件到慢性心脏瘢痕形成，将是开发新疗法的关键。

心脏重塑的综合空间多组学图

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研究人员使用单细胞基因表达，染色质可及性和空间分辨转录组学的组合来研究心脏组织重组的事件，并表征基因调控中的细胞类型特异性变化，从而提供心肌梗死后心脏重塑的综合空间多组学图。多组学数据驱动方法，包括空间环境，能够帮助了解给定的细胞状态如何根据细胞的邻域而变化，以及这与转录和调节变异的关系。通过将空间转录组学斑点分解为细胞型丰度来表征了急性心肌梗死后不同阶段发生的细胞位。他们根据综合单细胞多组学数据，鉴定了与疾病进展相关的心肌细胞，内皮细胞，髓细胞和成纤维细胞的不同细胞状态。此外，他们还推断了区分这些细胞状态的基因调控网络，并将这些信息投射到特定的组织位置，从而绘制了控制特定心肌组织区域和疾病阶段基因表达的推定调节因子。以及能够获得对驱动心肌细胞损伤的基因调节程序，活化的吞噬巨噬细胞及其与心脏组织重塑中肌成纤维细胞分化的关系的新见解。

在多细胞器官中，如人类心脏，正常的细胞功能和组织稳态取决于相邻单个细胞类型之间的相互作用。单细胞技术可以分析不同细胞类型的分子异质性和疾病期间发生的变化。然而，如果没有空间背景，尚不清楚这些不同的细胞类型如何在空间中相互作用以协调组织功能。研究者将空间转录组学与单核基因表达和染色质可及性数据相结合，提供了与对照心脏（非移植供体心脏）相比，心肌梗死后早期和晚期人类心脏的全面地图。

通过计算分析估计每个位置的细胞类型组成，通过估计通路活性，绘制转录因子结合活性和投影GWAS SNP，提高空间转录组学的分辨率。这些不同层次的生物信息能够将人类心脏组织中不同组织形态区域、心肌梗死后不同时间点和不同个体的组织与细胞功能联系起来。关于炎症和纤维化重塑事件，这些事件将功能性心肌与缺血和慢性重塑组织区分开来。研究人员探索了这些重塑事件对心脏结构的影响，特别是对脉管系统以及成纤维细胞和骨髓细胞之间的依赖关系。此外，他们确定了对照区，偏远区和边界区肌源区域不同功能状态的空间富集，这些区域仅通过观察细胞类型组成或组织学无法捕获。

空间转录组学

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研究人员对整合的snRNA-seq和snaTAC-seq数据的分析确定了心肌细胞，内皮细胞，成纤维细胞和骨髓细胞的不同细胞状态和亚型。他们观察到与空间分布，通路活动和疾病状况相关的不同心肌细胞状态。

利用多组学数据，推断出eGRN并确定了心肌细胞和成纤维细胞的潜在调节因子，这些调节因子也反映在空间转录组学数据中。数据揭示了受损心肌周围边界区域的独特生态位，受伤和未受伤的细胞类型之间具有清晰的边界，并以ANKRD1和NPPB表达的梯度为特征。心肌梗死后晚期重塑是由纤维化驱动的，在不同的组织区域有成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化。该数据为心肌梗死后人类心脏中的肌成纤维细胞分化提供了新的见解，其中独特的基因表达和基因调控程序推动了这一过程。

此外，研究人员破译了人类心肌梗死后成纤维细胞骨髓细胞异质性，并确定了肌成纤维细胞和活化吞噬巨噬细胞（SPP1CD36）之间明显的细胞依赖性。空间技术与单细胞数据的结合代表了研究心脏细胞状态如何受到其组织微环境影响的机会。细胞类型之间确定的相互作用在很大程度上反映了组织的空间组织，尽管涉及许多其他因素，但这些相互作用为进一步分析提供了假设。值得注意的是，正如预期的那样，他们在缺血性样本中观察到高水平的细胞死亡，因此环境RNA的水平也更高，这可能会在分析中引入偏差。此外，在细胞类型比例分析中，无法排除对心肌细胞的高估，因为大约25%的成年人心肌细胞是双核的。++49，尽管据报道细胞中的多个细胞核在转录上是均质的50。

研究意义

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研究结果提供了人体在体内平衡和心肌梗死后人类心脏基因调控的全面空间分辨表征。我们通过公开可用的平台发布了我们的空间多组学数据，使用户能够交互式地探索数据集。这些数据将成为未来研究的参考图，并最终成为开发新疗法的参考图。

多模态数据集成使研究者能够以更高的分辨率评估心脏细胞类型组成，通过鉴定损伤，修复和重塑的不同组织结构来深入了解心脏转录组和表观基因组的变化。他们确定并验证了主要细胞类型的疾病特异性心脏细胞状态，并在其空间背景下对其进行了分析，评估了它们对其他细胞类型的依赖性。研究数据阐明了人类心肌组织组织的分子原理，概括了缺血性损伤后逐渐的心肌细胞和髓系连续体。综上所述，研究提供了人类心肌梗死的综合分子图谱，代表了该领域的重要参考，并为心脏病的高级机制和治疗研究铺平了道路。

研究得出的公开的图谱将作为未来将单细胞基因组学和表观基因组学与人类心脏空间基因表达数据相结合的研究的参考。此外，研究人员认为这写数据将有助于理解人类心肌内的空间基因表达和基因调控网络，并将成为未来研究的资源，这些研究旨在了解不同心脏细胞类型在心脏稳态和疾病中的功能。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05060-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。