【柳叶刀子刊】北京协和联合湘雅——用于癌症检测和预后的血浆cfDNA甲基化标志物

浆细胞无DNA甲基化已被证明在多种癌症的检测和预后检测中具有潜力。科学家深入研究了cfDNA甲基化在卵巢癌检测和预后中的性能。该研究发布于《eBioMedicine》。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00404-2/fulltext#seccesectitle0032

CA125的局限性

 01 

大约70%的卵巢癌（OC）患者被诊断为晚期。目前，没有针对卵巢癌的标准筛查方法，也没有有效的方法来评估OC的预后。尽管肿瘤蛋白生物标志物癌症抗原 125 （CA125） 是 OC 筛查最常用的标志物，但由于其敏感性和特异性较差，且在大型 OC 筛查随机对照试验中未能提高生存率，因此应用受到限制。此外，CA125也已被研究以评估化疗疗效和预后，但准确性较差。一些研究探索了液体活检的合理性和准确性，例如cfDNA甲基化检测OC。然而，在检测OC方面，灵敏度仍有提高的空间。此外，有限的研究集中在cfDNA甲基化在OC预后分层中的临床效用上。

OC特异性甲基化标志物选择

 02

研究使用了161，984个CpG位点的定制甲基化面板，跨越了6种常见癌症类型（包括OC，肺癌，结直肠癌，胰腺癌，肝癌和食管癌）中∼2.7 Mb的人类基因组。

OC和卵巢良性疾病患者的组织样本从中国医学科学院肿瘤医院收集。包括良性卵巢疾病，但不限于畸胎瘤，卵巢浆液性囊腺瘤，子宫内膜囊肿和卵巢纤维瘤。正常的卵巢组织样本来自接受其他非妇科恶性肿瘤手术的个体，例如子宫肌瘤患者，绝经后子宫切除术伴选择性双侧输卵管卵巢切除术的肌瘤患者。在DNA提取之前，所有福尔马林固定和石蜡包埋（FFPE）组织的诊断均由独立的病理学家确认。肿瘤细胞小于30%或未通过DNA质量控制（QC）标准的肿瘤组织被排除在外。

先前的研究表明，组织中的甲基化标志物可以预测HG-SOC患者的生存。然而，这些模型严重依赖于组织的测序。由于可以在cfDNA中检测到甲基化改变，假设cfDNA甲基化也可以用作预后分层。研究结果表明，cfDNA甲基化标志物可以区分OC患者的预后，并且是疾病进展的独立危险因素。预后分层分析可能有助于识别可能受益于积极治疗和频繁监测的患者。在研究中，甲基化标志物分类器可用于评估HGS-OC患者复发/进展的风险，独立于分期和治疗等临床危险因素，并且效果优于CA125。

由于预后标志物最有可能与癌症发展和进化的关键信号有关，这可能为未来OC的治疗意义提供见解。在TCGA-OC队列中研究了预后模型中确定的甲基化标志物及其对癌症发展，免疫环境和HRR信号传导的影响。在低风险组中显示出高水平的HRD评分和染色体不稳定性，并且HRD的变异性可能不是由HRR途径中的基因突变介导的。这可以部分解释为什么低危组患者对含铂的方案更敏感。对免疫特征的进一步研究显示，低风险组的免疫原性和免疫细胞浸润分别较高。毫无疑问，在分子水平上阐明OC预后背后的机制对于促进卵巢癌的治疗和提高患者的生存率具有重要意义。

局限与展望

 03 

然而，靶向治疗或免疫治疗的治疗反应需要进一步研究，这项研究的几个局限性不容忽视。首先，研究受到相对较短的临床随访的限制，需要进一步的研究和更长的临床监测，以充分评估该OC-P模型在患者临床决策中的可靠性。其次，如果在多变量模型中包含更多的人口统计数据（如种族和合并症），OC-P模型的稳健性将得到进一步证实。第三，用来自ICGC和TCGA队列的甲基组数据测试了OC-P模型的合理性，这些数据代替了cfDNA，而是组织的甲基化测序数据。需要具有相同序列方法和甲基化位点的患者队列来验证OC-P模型在未来的预后表现。最后，OC特异性甲基化标志物是否可用于实时监测肿瘤治疗反应性，需要进一步研究。

总的来说，研究证明了cfDNA甲基化标志物在OC检测和预后预测方面的合理性和准确性。但将来有必要在更大的人群中进行验证。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00404-2/fulltext#seccesectitle0032

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。