【Science子刊】王泽峰/汪洋团队联合发文——癌症中广泛的长度依赖性剪接失调

癌症中的剪接失调已被广泛认为是一个关键的分子特征，在癌症的生物发生和进展中起着关键作用。通过系统地分析转录组测序的大数据，研究人员发现了长度依赖性剪接失调的一般趋势，其中短外显子更有可能被错误剪接。

近日，来自中国科学院王泽峰教授团队、大连医科大学汪洋教授团队开发了一个基于CASE的面板，作为可靠的癌症分层标志物和生存的强预测因子。相关研究成果发表在《Science Advance》杂志上，研究结果揭示了癌症特异性剪接失调的一个共同特征，在癌症诊断和治疗中具有重要的临床意义。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9232#con7

癌症精准医学

 01 

超过95%的人类基因经历选择性剪接（AS），产生多个mRNA亚型，与单个基因具有不同的功能。特别是，广泛的剪接失调是癌症的分子标志之一，越来越多的证据表明，剪接体基因的突变或剪接因子的失调可以驱动各种癌症。因为异常剪接经常影响癌症相关基因的功能，靶向错误剪接的基因（即，其剪接在癌症中显着改变的基因）成为癌症的强效治疗策略。此外，癌症相关的AS事件可以作为癌症分类或预后的诊断生物标志物。因此，对癌症中的AS进行系统研究对于癌症精准医学至关重要。

高通量测序的进展使得系统地研究AS的总体变化及其在癌症中的调节成为可能。特别是，已经收集了来自数千名癌症患者的大量转录组数据，为系统分析癌症相关剪接改变及其机制和功能后果提供了独特的机会。

机器学习模型

 02 

研究人员通过开发一种新的计算管道来成功预测癌症存活率，并确定了影响癌症中长度依赖性剪接的两种潜在机制，从而探索了CASEs的临床应用。总的来说，这一研究不仅发现了癌症相关剪接失调的共同特征，而且还强调了这些CACE作为预后标志物和/或治疗靶点的临床重要性。

研究团队在CASE剪接的基础上开发的强大机器学习模型能够在预测癌症与正常组织方面实现>90%的准确率，并且基于CASE的危险因素可以作为癌症生存的强预后预测因子。与其他需要大量RNA-seq数据的方法相比，这一新模型只需要数十个短外显子的剪接读数，这在临床测量中是可行和可靠的。

通过将八个CACE组合成一个预测小组，能够为90%的癌症患者生成预测评分。不同癌症的生存和治疗方案的巨大差异通常使得使用简单的分子标记物预测预后变得非常困难。基于CASE的评分非常稳健，甚至可以在个体癌症类型或联合癌症中产生具有统计学意义的生存预测。

 临床意义

 03 

研究团队使用来自18种癌症中数千名患者的转录组数据对AS变化进行了全面分析，并发现了癌症相关外显子中意想不到的长度依赖性。与典型的外显子相比，短外显子在几乎所有癌症中都更容易被错误剪接并优先排除。

不同的CASE定义的癌症组具有不同的免疫细胞组成特征，这意味着这些组可能需要用不同的化疗或免疫治疗方案进行治疗。以这些癌症相关的短外显子（CASEs）作为诊断标志物，并定义了基于CASE的危险因素，以准确预测癌症患者的预后。最后，确定了这种长度依赖性调节的可能机制。总的来说，这一研究结果提供了对癌症中复杂AS调节的更深入的理解和潜在应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9232#con7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。