【Nature子刊】西湖大学杨剑团队绘制出最全RNA可变剪接遗传调控图谱

西湖大学杨建团队一直致力于探索遗传变异与人类疾病之间的关联。在过去几年内，团队已提出了一系列统计遗传学分析方法，鉴定出大量与帕金森氏症、阿尔兹海默症等疾病易感关联的基因组变异位点（简称“疾病易感位点”）。但是，在研究过程中，他们也产生了新的疑问——杨建教授表示：“我们通常认为，基因组变异对疾病易感性的影响是通过调控基因表达量实现的；但我们发现，有很大比例的疾病易感位点不能被这种机制所解释，有时候一个基因组变异位点不影响任何基因的表达量，却仍然对疾病易感性有显著影响。”

经过进一步研究，杨建团队推测，解释上述现象也许可以从研究可变剪接造成的RNA成分变异入手——即从关注基因表达的“总量”转向关注遗传变异的“成分”。

经过三年多的不断探索，杨剑团队于8月18日在《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志发表了题为“Genetic control of RNA splicing and its distinct role in complex trait variation”的研究论文。该研究展示了一款高效的RNA可变剪接遗传调控位点（splicing QTL, 简称sQTL）定位新方法，绘制出迄今为止最全面的可变剪接遗传调控图谱；并据此鉴定出100多个与阿尔兹海默症、抑郁症、帕金森氏症和精神分裂等脑部疾病相关的新易感基因。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01154-4

什么是可变剪接？

如前文所述，DNA首先会合成前体信使RNA（pre-mRNA），随后pre-mRNA上的非编码区（该区域不带有指导蛋白质生成的信息）会被相关酶“剪切”掉，而pre-mRNA上的编码蛋白部分将被“连接”到一起，形成成熟信使RNA来指导蛋白质合成，从而完成基因的表达。

正因为这种“剪”与“接”机制，对于同一条pre-mRNA而言，它所合成的成熟信使RNA有多种可能。我们可以来参看下面的示意图：

在如上的示例中，具有两个等位基因G和A的遗传变异与基因中的剪接事件（例如外显子跳过）有关，并产生两个转录亚型T 1和 T2 。

具有G等位基因的个体表现出更高的T1平均丰度 ；具有G等位基因的个体表现出更高的T2平均丰度。这意味着遗传变异与同种型之间的丰度差异有关。

Pre-mRNA在不同的位置被剪接，会生成不同的形态：有的是三段蛋白编码区组合在一起；有的是两段组合在一起。此过程称之为“可变剪接”。不同的组合方式可能会产生不同种类蛋白质，进而导致个体间表型性状也不尽相同，对某种疾病具有不同程度的易感性。

顺着这一思路，杨剑团队经过大量的理论推导与计算模拟，开发出了一款高效的RNA可变剪接遗传调控位点定位新方法，将其命名为THISTLE。通过THISTLE模型，团队对2865个人类脑组织的转录组和基因组数据进行了分析，成功鉴定出约200万个遗传变异位点与12794个基因的可变剪接事件关联；绘制出迄今为止样本量最大、剪接事件最全面的RNA可变剪接遗传调控图谱。

随后，研究团队将此图谱映射到阿尔兹海默症、抑郁症、帕金森氏症和精神分裂等大脑相关性状和疾病的GWAS数据中，找到了100多个新易感基因。这些新鉴定出的疾病易感基因，有望成为潜在的药物靶点，或可作为生物标志物来预测相关疾病风险。

通过此研究，杨剑团队证实了RNA可变剪接在疾病遗传调控机制中具有的重要独特作用，揭示了基因组变异通过对可变剪接的遗传调控来影响疾病发生发展的普遍性，也为探索人类复杂疾病的遗传机制提供了新的启示。

遗传变异通过调控DGKZ基因的可变剪接影响精神分裂的易感性：

展望

回望过去近三年的研究过程，论文第一作者、西湖大学副研究员祁婷博士称，团队遇到的最大挑战是“方法创新”和“大数据分析”。分析近3000个人类脑组织转录组和基因组数据是一个什么概念？每个人有上千万条RNA序列数据、几千万个基因组变异位点、十几万个转录本、几万个基因，将这些数据排列组合，精准找到“发布指令”操控剪刀的位点，简直犹如大海捞针。

祁婷博士和团队开发的sQTL定位方法（THISTLE）和相应的计算机软件拥有超高的灵敏度和运算速度，可以把这看似不可能的任务变为可能。未来，该方法还可延伸至对不同物种、组织或细胞类型的分析，应用前景十分广阔。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01154-4https://mp.weixin.qq.com/s/ND3JNtrbe4fGgHO6NnkNjg

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。