【Science子刊】换了一个器官后，肠道微生物组生态失调后果有多严重？

8月31日，来自荷兰格罗宁根大学的研究团队在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表了题为“Gut microbiome dysbiosis is associated with increased mortality after solid organ transplantation”的研究论文。该研究在如下三个方面做了探索：第一，通过使用宏基因组测序数据来对肠道微生物组进行深入表征，以此来扩展先前关于移植后肠道微生物组的相关研究；并检查不同表型对肠道微生物组的影响。第二，表征了肠道微生物组从终末期肝病（ESLD）或终末期肾病（ESRD）过渡到移植后的短期动态。第三，测试了肝脏或肾移植后微生物生态失调的严重程度是否降低了移植受者生存率。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn7566

关于研究样本

先前关于实体器官移植后肠道微生物组的研究，绝大多数为小样本研究，缺乏纵向和长期数据；并且均使用了16S核蛋白体RNA（rRNA）标记基因测序——该测序仅提供有限的分辨率和微生物分类学覆盖范围——因此不能对肠道微生物组进行功能表征。

为了克服这些限制，研究者使用了霰弹枪宏基因组学（shotgun metagenomics），对1370份粪便样本进行了测序：这些粪便样本来自于TransplantLines Biobank and Cohort Study的415位肝脏移植受者（LTR）和672位肾脏移植受者（RTR）。其中，78位RTR在接受器官移植前就被随访，并在器官移植后的3、6、12、24个月被随访。研究还生成了对照组霰弹枪宏基因组学数据——来自荷兰微生物组项目（DMP）的1183名普通人群样本，他/她们的年龄、性别和体重指数（BMI）与受试组样本相匹配，以便将其作为Lifelines cohort的一部分，以量化终末期肝病（ESLD）和终末期肾病（ESRD）患者的肠道生态失调程度，包括肝脏移植受者（LTR）和肾脏移植受者（RTR）。

肠道微生物组发生了分类学和代谢改变

研究观察到，与一般人群对照组（GPC）相比，LTR和RTR的肠道微生物组的组成展示出了显著改变。具体来说，研究数据显示，肝肾移植受者都患有肠道生态失调——包括微生物多样性降低、不健康微生物物种的丰度增加、重要代谢途径丰度降低、抗生素耐药基因及毒力因子的患病率和多样性增加。研究观测到，在器官移植后，这些变化最长可持续至20年之久。

下图：与一般人群对照组（GPC）相比，移植后肠道微生物组中改变的分类群的表征

(A）主成分反映了Aitchison与DEICODE产生的物种水平RCLR变换的相对丰度的距离。蓝点代表RTR;橙色点表示 LTR，灰色点表示 GPC。大圆圈表示每个组的质心。底部：Aitchison 到控件的平均距离，归一化在 0 和 1 之间，其中 1 表示最大距离。

(B）小提琴图描绘了GPC（蓝色）、LTR（橙色；PLTR vs HC = 3.1 × 10−9）、RTR (蓝色; PRTR vs HC = 6.3 × 10−21)中的香农多样性指数。

（C）进化分支图描述了LTR与GPC、RTR与GPC之间的多次差异丰度分析的结果。从内圈到外圈，每个分类水平都从域（内圈）到物种水平（外圈）描绘。每个点代表一个差异显著丰富的分类单元。

这些点的颜色表示重要性：绿色代表LTR和RTR之间共享的显着差异丰富的分类群;蓝色代表仅在RTR中显着的差异丰度分类群，橙色代表仅在LTR中显着差异丰富的分类群。蓝色和红色条形分别表示相对丰度显著增加和减少的物种。

此外，研究团队还证明免疫抑制药物的使用与观察到的肠道微生物组生态有关；生态失调的程度与移植后死亡率增加有关。此研究为开发微生物靶向干预策略提供了参考，这些干预措施将可能会影响实体器官移植受者的预后结果。

研究的局限与展望

此项研究有几个局限性，在将目前的研究结果转化为临床实践之前，应该在未来的研究中加以解决。由于当前研究设计和样本量的独特性，需要独立的复制队列。此研究没有包括肺和心脏移植的受者；这些受体应在未来纳入，跨器官比较将有助于进一步了解移植后的肠道微生物组。另一个局限是，由于此研究的数据及分析的性质，无法推断因果关系。为了实现这一目标，包括代谢组学分析在内的功能实验将提供宝贵的见解。最后，研究仅分析了肠道微生物组与全因死亡率之间的关系，暂时没有分析原因特异性死亡率。

目前，药物微生物学领域正在取得有希望的突破，但需要对肠道微生物组与免疫抑制药物之间的复杂相互作用进行更多研究，以改善实体器官移植受者的健康结果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn7566

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。