【Nature】中科院施一/高福团队首次解析埃博拉病毒聚合酶结构

9月28日，中国科学院微生物研究所研究人员施一/高福团队在《Nature》发表论文，首次解析了埃博拉病毒聚合酶的三维结构，揭示其工作的分子机制。同时，这项工作还发现了百年老药—苏拉明（suramin）抑制埃博拉病毒聚合酶活性的机制。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05271-2

靶向聚合酶的药物开发受限

 01 

埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。全世界科学家对埃博拉病毒的研究始终没有停下脚步，开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点和难点。

丝状病毒，包括埃博拉病毒，是具有七个基因的非分段负意义RNA病毒，属于单病毒病毒目。近年来，抗病毒治疗方法针对埃博拉病毒生命周期的不同过程。抗病毒开发最发达的领域集中在进入过程中，包括单克隆抗体和小分子抑制剂。然而，这些小分子抑制剂显示出较差的临床结果。因此，迫切需要广泛反应性药物来控制不同丝状病毒的感染。然而，目前在对丝状病毒RNA合成机制的理解上存在知识差距，阻碍了这类药物的发展。

中科院研究团队指出，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶L蛋白和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。但无论是对现有的靶向聚合酶药物进行结构优化，还是针对聚合酶保守位点开发新的药物，都迫切需要弄清楚埃博拉病毒的复制机制，阐明其聚合酶发挥功能的分子基础。不过，埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，这些因素导致其三维结构的解析一直是世界性难题，从而严重限制了靶向聚合酶的药物开发。

埃博拉病毒聚合酶结构

 02

虽然有两种治疗性单克隆抗体已被批准用于治疗埃博拉病毒，但是仍然没有已获批准的广泛反应性药物来治疗各种丝状病毒感染。丝状病毒具有大的聚合酶蛋白和辅助因子病毒蛋白，它们构成了负责病毒基因组RNA合成的基本功能单元。由于聚合酶蛋白和辅助因子病毒蛋白的保护作用，L-VP35聚合酶复合物是广泛反应性抗病毒药物的有希望的目标。

中国研究团队经过多年的尝试摸索，此次成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。

结构分析发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，其聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其它同为不分节段负链RNA病毒的聚合酶结构相似，说明不分节段的负链RNA病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。研究团队注意到，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。

百年老药-苏拉明

 03 

在100多年前，人们发现一种叫苏拉明的药物可以治疗非洲锥虫昏睡病等寄生虫疾病。而在埃博拉疫情暴发后，一些研究提示，苏拉明有良好的体外抗埃博拉病毒活性，但不清楚确切的分子机制。

而此次研究中，科学家们通过体外酶活和细胞复制子实验发现，苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，结果表明苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05271-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。