连发四篇，IF值累计超200！复旦徐彦辉团队在人源转录起始机制研究方面取得重大突破

自2020年起，复旦大学附属肿瘤医院徐彦辉团队连续发表四篇研究论文，围绕人源转录起始机制研究取得了系列重要突破，部分成果入选2021年度中国生命科学十大进展。

人源BAF-核小体

2020年1月31日，徐彦辉课题组题在《Science》杂志在线发表了题为“Structure of Nucleosome-bound human BAF Complex”的研究论文。报道了人源染色质重塑复合物BAF结合核小体的冷冻电镜结构，对染色质重塑机制和BAF高频突变致癌机制的理解起到了重要的推动作用。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaz9761

该研究首次解析人源BAF-核小体复合物的高分辨冷冻电镜结构，整体分辨率为3.7 Å，Base模块分辨率为3.0 Å。高分辨率的结构清晰展示BAF复合物十余个亚基的组装方式以及整个复合物识别核小体的方式。其中两个肿瘤中存在突变频率的亚基，ARID1A和SMARCB1，分别对复合物的组装和核小体的结合起重要作用。

这一工作阐明了BAF复合物组装和识别核小体的机制，并从结构的角度加深了对BAF执行核小体剔除功能和BAF突变致癌机制的理解。

PP2A

2020年11月27日，徐彦辉团队与陈飞团队合作在《Science》发表了研究成果“Identification of Integrator-PP2A complex (INTAC), an RNA Polymerase II phosphatase”。该项研究发现了一个全新的转录调控复合物 INTAC（包含16个蛋白亚基，总分子量近1.5兆道尔顿），解析了INTAC的高分辨冷冻电镜结构，揭示了INTAC作为一个双功能酶同时具备RNA剪切和去磷酸化活性，可去除Pol II的多个CTD磷酸化位点发挥转录抑制功能。该项研究首次发现PP2A这一最重要的磷酸酶可直接调控转录，突破了以往的相关认知，拓展了磷酸酶与转录调控这两个重要研究领域的研究范畴。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abb5872

PP2A是人体中最重要的蛋白质磷酸酶之一，在某些组织中其含量甚至达到总蛋白量的1%。在细胞内调控多种生命过程并参与多种疾病的发生，但以往没有PP2A直接参与转录调控的报道。该研究明确了PP2A直接调控基因转录，这不仅拓展了转录调控和PP2A相关领域的研究边界，还对靶向PP2A的药物开发提出了重要的指导。特别需要指出的是，以往基于PP2A的靶向药物开发都只关注其参与信号转导调控的作用，后续的靶向药物开发就需要从该研究中获得启示考虑到其直接调控转录的功能。

人源 Pol III转录延伸复合物

2021年3月5日，徐彦辉团队在《Cell Research》杂志在线发表研究论文“Structure of human RNA polymerase III elongation complex”。该研究利用低温冷冻电镜单颗粒重构方法，解析了原子分辨率的人源 Pol III转录延伸复合物的两种状态（backtracked and post-translocation）的三维结构，揭示了其转录调控的机理。

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00472-2

该研究表明，相比较于酵母的Pol III，人源Pol III具有结构保守的催化核心和独特的外周调控模块。RPC10是具有核酸内切酶活性并且发挥转录校准功能的亚基，其N端结构域稳定结合在RPC4-RPC5二聚体上，而C端结构域在不同的状态下会发生大的构象变化。在post-translocation状态下，RPC10的C-ribbon表现出高度的柔软性。而在backtracked状态下，RPC10的C-ribbon稳定结合在Pol III催化活性中心附近，为Pol III的高保真转录提供保障。这也与RPC10在Pol III转录终止中的作用相吻合。

+1核小体

2022年10月7日，徐彦辉课题组在《Science》杂志在线发表题为 “Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex ”的研究论文。该项研究解析了包含+1核小体（启动子下游第一个核小体）的PIC-Mediator复合物结构，首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用，建立了表观遗传和转录起始的直接关联。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8131

目前主流观念认为，转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体，该项工作首次在分子水平上展示出了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，将转录起始位点附近的表观遗传信号和转录起始建立了直接关联。从转录起始位点到+1核小体之间的几十个核苷酸范围内（约14纳米），发生的一系列转录起始事件（RNA合成，聚合酶前移，暂停，释放，加帽，延伸等），数十种不同转录调控复合物（上百种蛋白）的动态解离和结合，都需要考虑+1核小体及其表观遗传调控的影响。

这一研究将改变我们对转录起始过程和以+1核小体为代表的染色质相互关系的传统看法，为研究表观遗传和基因表达调控提供新的指导框架和结构基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://news.fudan.edu.cn/2022/1007/c4a132599/page.htm

https://news.fudan.edu.cn/2020/0131/c4a103941/page.htm

https://news.fudan.edu.cn/2020/1127/c4a107200/page.htm

https://news.fudan.edu.cn/2021/0310/c5a108095/page.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。